### PUNTOS CLAVE
- En la última década, se ha vuelto evidente que los pacientes con síndrome nefrótico focal y segmentario (GESF) que portan el genotipo de riesgo APOL1 desarrollan una enfermedad renal crónica (DRC) más grave.
- Hasta el momento, no existe un tratamiento específico y se utilizan inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (IECA/BRA) e inmunosupresores, pero los resultados de diversas series de casos no son alentadores.
- Este fue un estudio de fase 2 que mostró eficacia y buena tolerancia. Se observó una reducción promedio de la proteinuria ≥ 40% en 16 pacientes con GESF y genotipo de alto riesgo.
- Este es un resultado alentador, y esperamos los resultados de los estudios de fase 3, que también contarán con la participación de Brasil.
## RESUMEN DEL ARTÍCULO
**Artículo**: Inaxaplin for Proteinuric Kidney Disease in Persons with Two APOL1 Variants ([enlace](https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2202396?query=featured_home))
**Revista**: The New England Journal of Medicine, publicado el 15 de marzo de 2023
Las personas con las variantes genéticas de riesgo G1/G2 en el gen APOL1 (genotipo de riesgo) tienen un mayor riesgo de enfermedad renal proteinúrica y de progresión a diálisis. La explicación radica en que se produce un ganancia de función tóxica en la proteína APOL1, lo que hace que el podocito sea más susceptible a las lesiones y, por lo tanto, se produzca disfunción renal en varios escenarios clínicos.
Actualmente, los pacientes con GESF que tienen DOS variantes de riesgo (G1+G1 o G1+G2 o G2+G2) se tratan con inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, corticosteroides y otros inmunosupresores, pero con una eficacia limitada.
La inhibición del canal APOL1 podría potencialmente atenuar el daño a los podocitos, reducir la proteinuria y evitar la pérdida de función renal, lo que sería una vía interesante para bloquear.
De esta manera, se llevó a cabo el estudio VX19-147-101, un estudio de fase 2 que informó por primera vez sobre el INAXAPLIN y su efecto en la reducción de la proteinuria en pacientes con GESF que tienen un genotipo APOL1 de alto riesgo.
En la fase preclínica del estudio, se demostró que los ratones genéticamente modificados para tener el genotipo de riesgo APOL1 y que fueron tratados con INAXAPLIN tenían menos proteinuria en comparación con los ratones sin genotipo de riesgo cuando se trataban con interferón gamma (un medicamento que induce proteinuria en pacientes con genotipo de riesgo).
En la fase clínica, se realizó un estudio de fase 2 en centros de los Estados Unidos, Francia e Inglaterra, con 16 pacientes con GESF (confirmado por biopsia) y genotipo de alto riesgo para APOL1 (G1+G1 o G1+G2 o G2+G2) y proteinuria.
Parte A: Los pacientes recibieron INAXAPLIN 15 mg por vía oral una vez al día durante 13 semanas, seguido de un aumento de la dosis a 45 mg una vez al día durante 11 semanas. Después de esto, comenzaron la parte B para evaluar el porcentaje de cambio en la proteinuria después de 12 semanas.
Se evaluaron a 16 pacientes con una edad promedio de 38,8 años, una TFG de 51,2 ml/min/1,73 m² y una relación proteína-creatinina de 2,08 g/g.
Se observó una reducción de la proteinuria del 47,6% (-60% a -31,3%, IC del 95%) después de 13 semanas de tratamiento. Solo un paciente no mostró una reducción de la proteinuria. Se observaron eventos adversos leves a moderados en 15 pacientes (94%), y ningún paciente interrumpió el tratamiento debido a eventos adversos.
## OPINIÓN DE NEFROATUAL
Este estudio es muy relevante para la nefrología a nivel mundial. Los pacientes con GESF y genotipo APOL1 de alto riesgo tienen un pronóstico renal reservado, con una rápida progresión a la diálisis. Se demostró la eficacia de la reducción de la proteinuria con INAXAPLIN, un medicamento que actúa bloqueando la acción tóxica del canal APOL1.
Sabemos que es un estudio de fase 2, pero una reducción de más del 40% en la proteinuria es clínicamente muy significativa. Por lo tanto, este medicamento podría cambiar por completo la forma en que tratamos a los pacientes con GESF. Los estudios de fase 2 y 3 controlados con placebo ya están en marcha.
