### PONTOS CHAVE
- Na última década ficou evidente que pacientes com GESF portadores do genótipo de risco APOL1 evoluem com DRC mais grave.
- Até o momento, não existe um tratamento específico e acabamos utilizando IECA/BRA e imunossupressores, mas os resultados das diversas séries de casos não são animadores.
- Esse foi um estudo fase 2, que mostrou eficácia e boa tolerância, mas já foi possível observar uma redução média da proteinúria ≥ 40% em 16 pacientes com GESF e genótipo de alto risco.
- Esse é um resultado animador, aguardamos resultados dos estudos fase 3, que inclusive contará com participação brasileira.
## RESUMO DO ARTIGO
**Artigo**: Inaxaplin for Proteinuric Kidney Disease in Persons with Two APOL1 Variants ([link](https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2202396?query=featured_home))
**Revista**: The New England Journal of Medicine, publicado em 15 de Março de 2023
Pessoas com as variantes genéticas de riscos G1/G2 no gene APOL1 (genótipo de risco) possuem UM maior risco de doença renal proteinúrica e de evolução para diálise. A explicação é que ocorre um ganho de função tóxica na proteína APOL1, deixando o podócito mais susceptível a lesão, e consequente disfunção renal em diversos cenários clínicos.
Pacientes com GESF que possuem DUAS variantes de risco (G1+G1 ou G1+G2 ou G2+G2) atualmente são tratados com inibidores do eixo renina-angiotensina-aldosterona, corticoesteróides e outros imunossupressores, porém com eficácia limitada.
A inibição do canal APOL1 pode potencialmente atenuar o dano podocitário, reduzir proteinúria e reduzir perda de função renal, sendo um essa uma via interessante para ser bloqueada.
Desta forma, foi realizado o estudo VX19-147-101, um estudo fase 2 que reportou pela primeira vez o INAXAPLIN e seu efeito de redução de proteinúria em pacientes com GESF portadores de um genótipo APOL1 de alto risco.
Na fase pré-clínica do estudo foi demonstrado que camundongos geneticamente modificados para genótipo de risco APOL1 tratados com o INAXAPLIN apresentaram menos proteinúria quandocomparado a camundongos sem genótipo de risco quando tratados com interferon-gama (medicamento que induz proteinúria em pacientes com genótipo de risco).
Na fase clínica foirealizado um estudo fase 2 em centros dos EUA, França e Inglaterra, 16 pacientes com GESF (comprovado por biópsia) e genótipo de alto risco para APOL1 (G1+G1 ou G1+G2 ou G2+G2) e proteinúria.
Parte A: Pacientes receberam o INAXAPLIN 15mg via oral 1 vez ao dia por 13 semanas, seguido de aumento de dose para 45mg 1 vez ao dia por 11 semanas. Após isso, iniciaram a parte B para avaliar percentual de mudança da proteinúria após 12 semanas.
Foram avaliados 16 pacientes com idade média de 38,8 anos, TFGe 51,2 ml/min/1,73m² e relação proteína-creatinina 2,08 g/g.
Foi observado uma redução da proteinúria de 47,6% (-60 a -31,3%, IC 95%) com 13 semanas de tratamento. Em apenas um paciente não foi observado redução da proteinúria. Foram observados eventos adversos leve-moderados em 15 pacientes (94%), nenhum paciente descontinuou o tratamento por conta de evento adverso.
## OPINIÃO NEFROATUAL
Estudo muito relevante para nefrologia mundial, pacientes com GESF e genótipo APOL1 de alto risco possuem prognóstico renal reservado, com rápida evolução para diálise. Foi demonstrado eficácia de redução de proteinúria com o INAXAPLIN, um medicamento que age justamente bloqueando a ação tóxica do canal APOL1.
Sabemos que é um estudo fase 2, porém uma redução de proteinúria em mais de 40% é clinicamente muito significativo, desta forma, este medicamento poderá modificar completamente o modo como tratamos pacientes com GESF. Estudos fase 2 e 3 placebo controlado já estão em andamento.
