Inhibición de la aldosterona, ¿cuanto más es mejor? Baxdrostat para la Hipertensión Resistente.
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### PONTOS CHAVE
- La hipertensión arterial resistente es común y se asocia con resultados desfavorables tanto a nivel renal como cardiovascular. Se necesitan nuevos enfoques de tratamiento.
- La secreción de aldosterona parece desempeñar un papel importante en la fisiopatología de la hipertensión resistente, y nuevas estrategias para bloquear la acción de la aldosterona pueden ser recursos terapéuticos.
- La espironolactona es el cuarto fármaco de elección en el tratamiento de la hipertensión resistente (ensayo PATHWAY-2), pero los efectos secundarios como la ginecomastia y la hipercalemia son factores limitantes.
- El Baxdrostat es un inhibidor de la síntesis de aldosterona que lleva a una reducción sustancial en los niveles de presión arterial en pacientes con hipertensión resistente.
- El estudio evaluó el Baxdrostat como una nueva estrategia para la inhibición de la aldosterona, demostrando una reducción en los niveles de presión arterial en comparación con el placebo en pacientes con hipertensión resistente, con una baja tasa de hipercalemia.
- Se trata de un estudio de fase 2, por lo que se necesitará un estudio de fase 3 para evaluar los riesgos y beneficios a largo plazo, pero ciertamente es un campo que debe explorarse en el tratamiento de la hipertensión resistente.
## RESUMO DO ARTIGO
**Artigo**: Phase 2 Trial of Baxdrostat for Treatment-Resistant Hypertension ([link](https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2213169)).
**Revista**: NEJM, publicado el 2 de febrero de 2023.
La hipertensión arterial es un factor de riesgo importante para enfermedades cardiovasculares, accidentes cerebrovasculares y muerte. Aproximadamente el 10% de los pacientes hipertensos en los Estados Unidos se consideran hipertensos resistentes, lo que se define como una presión arterial que está fuera del rango terapéutico a pesar de tomar ≥ 03 medicamentos de diferentes clases (incluyendo un diurético).
Los pacientes con hipertensión resistente tienen un aumento sustancial en el riesgo de eventos cardiovasculares y renales. Se estima que el 40-50% de los pacientes hipertensos no reciben un tratamiento adecuado.
El Baxdrostat es un medicamento que actúa inhibiendo la aldosterona sintasa, reduciendo así los niveles de aldosterona y puede utilizarse para el tratamiento de la hipertensión resistente.
**Metodologia do estudo**
El estudio BrigHTN fue un ensayo multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo realizado en el período 2020-2022 que intentó evaluar el efecto de varias dosis de Baxdrostat en la reducción de la presión arterial.
Se seleccionaron adultos con hipertensión resistente (presión arterial ≥130/80 mmHg a pesar del uso de ≥ 03 antihipertensivos, incluyendo un diurético). Se excluyeron a los pacientes con presión arterial ≥ 180/110 mmHg, tasa de filtración glomerular (TFG) <45 ml/min/1,73 m² o diabetes descontrolada.
Nota 1: En caso de que el paciente estuviera tomando un antagonista mineralocorticoide o un diurético ahorrador de potasio, dichos medicamentos se suspendían 4 semanas antes de la randomización.
Los pacientes fueron sometidos a 2 semanas de evaluación de adherencia, y aquellos con buena adherencia fueron sometidos a randomización si presentaban una presión arterial ≥130/80 mmHg.
Se realizó una randomización de un total de 274 pacientes, con un análisis de intention-to-treat:
Placebo (n=69)
Baxdrostat 0,5 mg (n=69)
Baxdrostat 1,0 mg (n=69)
Baxdrostat 2,0 mg (n=67)
Nota 2: Los pacientes que presentaban un nivel de potasio (K) de 5,5-5,9 mmol/l se vigilaban de cerca pero continuaban tomando el medicamento. Si el nivel de K era de 6,0-6,4 mmol/l, el tratamiento se suspendía y se reevaluaba antes de continuar."
**Desfecho primário**: avaliar a mudança na pressão arterial sistólica após 03 meses do uso do medicamento.
**Desfecho secundário**: avaliar mudança na pressão arterial diastólica e a porcentagem de pacientes que atingiram uma PA <130/80 mmHg em 03 meses
**Resultados**:
Características basais: população com média de idade de 63,8 anos, predominantemente branca (70%), mas com boa representatividade de pessoas negras (28%). Todos os pacientes estavam em uso de diurético, >90% em uso de IECA/BRA e >60% utilizavam bloqueadores dos canais de cálcio.
O estudo foi interrompido antes do previsto após análise do comitê de monitoramento pois análises demonstraram critérios de eficácia.
Foi observado redução da média de PAS -20,3 (±2,1) mmHg , -17,5 (±2,0) mmHg e -12,1 (±1,9) mmHg com as doses 2mg, 1mg e 0,5mg, respectivamente. E observado uma redução de -9,4 mmHg com placebo.
Foi observado uma redução significativa da média de PAS -11 mmHg (IC 95% -16,4 a -5,5, p<0,001) quando comparado dose de 2mg do Baxdrostat com placebo.
Foi observado redução dos níveis de aldosterona sérica e urinária, e aumento nos níveis sérico de renina nos pacientes tratados com Baxdorstat. Não foi observado alterações nos níveis de cortisol.
Não foram identificados efeitos adversos importantes associados ao Baxdrostat, não foram relatados casos de insuficiência adrenal. Ocorreram 06 casos de hipercalemia, em que 05 casos retornaram uso do medicamento após normalização e 02 não retornaram uso. Descontinuação foi mais frequente no grupo intervenção, apesar de não terem sido devido efeitos adversos, ocorreram principalmente com doses maiores de 1 e 2mg.
## OPINIÃO NEFROATUAL
Trata-se de um estudo fase 2 de um medicamento que demonstrou redução da pressão arterial sistólica associada a redução dos níveis de aldosterona e aumento compensatório da renina, **sem redução do cortisol sérico**. O Baxdrostat mostrou um bom perfil de tolerância e **não houve descontinuação por causa de hipercalemia**.
Muitas vezes encaramos um paciente hipertenso resistente como decorrente apenas de uma má adesão medicamentosa, porém uma parcela importante destes pacientes realmente tem uma resposta insatisfatória à terapêutica de anti-hipetensivos disponível.
O estudo PATHWAY-2 ([link](https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-67361500257-3/fulltext#:~:text=PATHWAY%2D2%20is%2C%20to%20our,classes%20that%20block%20the%20sympathetic)) evidenciou que o uso da espironolactona foi superior em reduzir PA em pacientes hipertensos resistentes quando comparado a outros anti-hipetensivos. **Podemos aprender com esses dois estudos que a secreção de aldosterona parece exercer um importante papel na patogênese da hipertensão resistente.**
A espironolactona exerce um importante papel de bloqueio da ação da aldosterona, porém efeitos colaterais como **ginecomastia**, **irregularidade menstrual**, **sangramento pós-menopausa** e **hipercalemia** limita seu uso.
O baxdrostat atua no bloqueio dos receptores mineralocorticóide de uma forma alternativa, inibindo a síntese de aldosterona de forma mais seletiva e sem bloquear a produção de cortisol, porém o alto risco cardiovascular destes pacientes não deve ser negligenciado. Ressaltamos que foram observadas baixas taxas de hipercalemia, porém ressaltamos que os pacientes possuíam TFG > 45 ml/min.