Inibição da Aldosterona, quanto mais melhor? Baxdrostat para Hipertensão Resistente
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### PONTOS CHAVE
- A hipertensão arterial resistente é comum e se associa com desfechos renais e cardiovasculares desfavoráveis – novas abordagens de tratamento são necessárias.
- A Secreção da aldosterona parece exercer papel importante na fisiopatologia da hipertensão resistente, novas estratégias de bloqueio da ação da aldosterona podem ser recursos terapêuticos.
- A espironolactona é a 4ª droga de escolha no tratamento da hipertensão resistente (PATHWAY-2 trial), porém os efeitos colaterais como ginecomastia e hipercalemia são fatores limitantes.
- O Baxdrostat é um inibidor da síntese de aldosterona que leva a redução substancial dos níveis pressóricos em pacientes com hipertensão resistente.
- O estudo avaliou o Baxdrostat como nova estratégia de inibição da aldosterona demonstrando redução dos níveis pressóricos quando comparado ao placebo em pacientes hipertensos resistentes, com baixa taxa de hipercalemia.
- Trata-se de um estudos de fase 2, desta forma será necessário estudo fase 3 para avaliar os riscos e benefício a longo prazo, mas certamente trata-se um campo a ser explorado no tratamento da hipertensão resistente.
## RESUMO DO ARTIGO
**Artigo**: Phase 2 Trial of Baxdrostat for Treatment-Resistant Hypertension ([link](https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2213169)).
**Revista**: NEJM, publicado em 02 de Fevereiro de 2023.
Hipertensão arterial é um fator de risco importante para doenças cardiovasculares, AVC e morte. Aproximadamente 10% dos pacientes hipertensos nos EUA são considerados como hipertensos resistentes, definido como PA fora do alvo-terapêutico apesar do uso de ≥ 03 medicamentos de diferentes classes (incluindo um diurético).
Pacientes hipertensão resistente possuem um aumento substancial do risco de eventos cardiovasculares e renais. Estima-se que 40-50% dos pacientes hipertensos não são adequadamente tratados.
O Baxdrostat é um medicamento que age inibindo a aldosterona sintase, desta forma reduz os níveis de aldosterona e pode ser utilizado para tratamento de hipertensão resistente.
**Metodologia do estudo**
O BrigHTN foi um estudo multicêntrico, duplo-cego, placebo-controlado realizado no período 2020-2022 que tentou avaliar o efeito de várias doses do Baxdrostat na redução pressórica.
Foram selecionados pacientes adultos, hipertensos resistentes (PA ≥130/80 mmHg apesar do uso de ≥ 03 anti-hipertensivos, incluindo um diurético). Foram excluídos pacientes com PA ≥ 180/110 mmHg, TFG<45ml/min/1,73m² ou DM descontrolado).
Observação 1: Caso o paciente estivesse em uso de antagonista mineralocorticóide ou diurético poupador de potássio, tais medicamentos eram descontinuados 04 semanas antes da randomização.
Pacientes foram submetidos a 2 semanas para avaliação de aderência, aqueles com aderência foram submetidos a randomização caso apresentassem PA ≥130/80 mmHg
Randomização de um total de 274 pacientes, realizado análise intention-to-treat
- Placebo (n=69)
- Baxdrostat 0,5 mg (n=69)
- Baxdrostat 1,0 mg (n=69)
- Baxdrostat 2,0 mg (n=67)
Observação 2: Pacientes que apresentassem K 5,5-5,9 mmol/l eram monitorados de perto, mas mantinham uso do medicamento. Se K 6,0-6,4 mmol/l o tratamento era descontinuado e retornado após reavaliação.
**Desfecho primário**: avaliar a mudança na pressão arterial sistólica após 03 meses do uso do medicamento.
**Desfecho secundário**: avaliar mudança na pressão arterial diastólica e a porcentagem de pacientes que atingiram uma PA <130/80 mmHg em 03 meses
**Resultados**:
Características basais: população com média de idade de 63,8 anos, predominantemente branca (70%), mas com boa representatividade de pessoas negras (28%). Todos os pacientes estavam em uso de diurético, >90% em uso de IECA/BRA e >60% utilizavam bloqueadores dos canais de cálcio.
O estudo foi interrompido antes do previsto após análise do comitê de monitoramento pois análises demonstraram critérios de eficácia.
Foi observado redução da média de PAS -20,3 (±2,1) mmHg , -17,5 (±2,0) mmHg e -12,1 (±1,9) mmHg com as doses 2mg, 1mg e 0,5mg, respectivamente. E observado uma redução de -9,4 mmHg com placebo.
Foi observado uma redução significativa da média de PAS -11 mmHg (IC 95% -16,4 a -5,5, p<0,001) quando comparado dose de 2mg do Baxdrostat com placebo.
Foi observado redução dos níveis de aldosterona sérica e urinária, e aumento nos níveis sérico de renina nos pacientes tratados com Baxdorstat. Não foi observado alterações nos níveis de cortisol.
Não foram identificados efeitos adversos importantes associados ao Baxdrostat, não foram relatados casos de insuficiência adrenal. Ocorreram 06 casos de hipercalemia, em que 05 casos retornaram uso do medicamento após normalização e 02 não retornaram uso. Descontinuação foi mais frequente no grupo intervenção, apesar de não terem sido devido efeitos adversos, ocorreram principalmente com doses maiores de 1 e 2mg.
## OPINIÃO NEFROATUAL
Trata-se de um estudo fase 2 de um medicamento que demonstrou redução da pressão arterial sistólica associada a redução dos níveis de aldosterona e aumento compensatório da renina, **sem redução do cortisol sérico**. O Baxdrostat mostrou um bom perfil de tolerância e **não houve descontinuação por causa de hipercalemia**.
Muitas vezes encaramos um paciente hipertenso resistente como decorrente apenas de uma má adesão medicamentosa, porém uma parcela importante destes pacientes realmente tem uma resposta insatisfatória à terapêutica de anti-hipetensivos disponível.
O estudo PATHWAY-2 ([link](https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-67361500257-3/fulltext#:~:text=PATHWAY%2D2%20is%2C%20to%20our,classes%20that%20block%20the%20sympathetic)) evidenciou que o uso da espironolactona foi superior em reduzir PA em pacientes hipertensos resistentes quando comparado a outros anti-hipetensivos. **Podemos aprender com esses dois estudos que a secreção de aldosterona parece exercer um importante papel na patogênese da hipertensão resistente.**
A espironolactona exerce um importante papel de bloqueio da ação da aldosterona, porém efeitos colaterais como **ginecomastia**, **irregularidade menstrual**, **sangramento pós-menopausa** e **hipercalemia** limita seu uso.
O baxdrostat atua no bloqueio dos receptores mineralocorticóide de uma forma alternativa, inibindo a síntese de aldosterona de forma mais seletiva e sem bloquear a produção de cortisol, porém o alto risco cardiovascular destes pacientes não deve ser negligenciado. Ressaltamos que foram observadas baixas taxas de hipercalemia, porém ressaltamos que os pacientes possuíam TFG > 45 ml/min.