Revisão: melhores drogas para tratar hipertensão na DRC

O tratamento da hipertensão tem papel central no tratamento da DRC conservador e DRC em diálise. A hipertensão tem alta prevalência e é causa e consequência das mais diversas doenças que acometem os rins. Além disso, pacientes com DRC têm uma risco elevadíssimo de doença cardiovascular, equivalente aos pacientes com diagnóstico de diabetes melito.

De fato, o **tratamento da hipertensão está associada a melhores desfechos cardiovasculares tanto na DRC quanto nos pacientes em diálise**. Por isso, o manejo da hipertensão nestes pacientes é um problema comum e importante tanto para os pacientes quanto para os nefrologistas na prática clínica.

O tratamento não farmacológico da hipertensão inclui a restrição dietética de sódio e a manutenção de um peso seco adequado. Apesar disto, na prática,  os métodos não farmacológicos sozinhos são insuficientes no controle da hipertensão e cerca de **60% dos paciente com DRC necessitam de 3 ou mais fármacos para controle adequado da pressão arterial**.

Este artigo de revisão publicado no **CJASN** ([link](https://journals.lww.com/cjasn/Fulltext/2019/05000/Clinical_Pharmacology_of_Antihypertensive_Therapy.20.aspx?WT.mc_id=HPxADx20100319xMP)) teve como objetivo revisitar as classes de drogas disponíveis para tratamento da hipertensão na DRC e avaliar a  farmacologia clínica das principais classes de anti-hipertensivos de um **ponto de vista nefrocêntrico e de fornecer insights práticos ao usá-los em pacientes com DRC conservador e na diálise.**

### Algoritmo de prescrição inicial sugerido pelos autores:

No cenário de DRC pré-diálise e na ausência de indicações específicas para outras drogas, nossa prática é prescrever um IECA ou BRA como terapia de primeira linha para hipertensão de acordo com as recomendações recentes da AHA/ACA para pacientes com DRC estágio 3 ou superior ou aqueles com albuminúria de pelo menos 300 mg/d ou 300 mg/g de creatinina. Em nossas mãos, a terapia de segunda linha é entre um BCC ou um diurético, com este último escolhido se o paciente tiver sinais de sobrecarga de volume ou se julgarmos que um BRM (bloqueadores dos receptores mineralocorticóides) será necessário para controlar a proteinúria descontrolada e deseja diminuir o potássio antes de iniciar o BRM.

Ao usar diuréticos, normalmente escolhemos clortalidona ou torsemida devido à sua longa duração de ação. Preferimos a clortalidona à hidroclorotiazida por causa de sua duração de ação e maior potência (usado no [**CLICK TRIAL**](https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2110730)). Nossa terapia de escolha para de terceira linha completa a tríade de IECA ou BRA, BCC e diurético. Aqueles pacientes com hipertensão não controlada, apesar de doses adequadas desses três agentes têm hipertensão resistente por definição,  prescrevemos rotineiramente espironolactona como um quarto agente. Importante, este é um extrapolação para a população com DRC, porque o estudo [**PATHWAY-2**](https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-67361500257-3/fulltext) excluiu indivíduos com DRC estágio 3B ou pior, e a TFGe média foi de 91 ml/min por 1,73 m2. Em contraste, somos de opinião que o uso agressivo de diuréticos baratos do tipo tiazídico e de alça isoladamente ou em combinação muitas vezes pode controlar e prevenir a hipercalemia e pode impedir a necessidade de medicamentos mais caros e novos drogas trocadoras de potássio.

Ao recorrer à farmacoterapia para hipertensão em HD, na ausência de indicações específicas para outras drogas, prescrevemos **atenolol** **como terapia de primeira linha**, com base nos resultados do ensaio HDPAL. Para terapia de **segunda linha, usamos BCC**. Usamos **IECA ou BRA como nossa escolha de terceira linha**. Embora os primeiros estudos sugerindo que os BRMs reduzem a mortalidade cardiovascular na dialise sejam promissores, devido ao risco de hipercalemia, não prescrevemos rotineiramente e aguardamos maiores e mais estudos definitivos.


## Confira aqui detalhes das principais classes de drogas e suas evidências:

##### Inibidores do sistema renina-angiotensina- aldosterona (IECA ou BRA)

São os **pilares do tratamento** da hipertensão na DRC. Os IECAs bloqueiam a conversão da angiotensina I em angiotensina II (potente vasoconstrictor) já o BRA bloqueia o receptor da angio II. Este bloqueio tem o efeito de reduzir secreção de aldosterona (que estimula a reabsorção tubular de sódio) e reduzir a resistência vascular periférica, reduzindo efetivamente a pressão arterial. É importante ressaltar que o bloqueio da angiotensina II também resulta em dilatação da arteríola eferente, o que reduz a pressão intraglomerular que é o efeito relacionado à nefroproteção desses agentes.

Além da DRC o uso dos IECA/BRA estão bem estabelecidos para o tratamento da DRC proteinúrica, da insuficiência cardíaca com FE reduzida e do IAM.

De fato, os membros do oitavo Joint (JNC8) encontraram evidência moderada-forte  para recomendar o uso inicial ou adicional do IECA/BRA para hipertensão **em todos os pacientes com DRC**.

No entanto, a American Heart Association e o American College of Cardiology (diretrizes da AHA/ACC sobre hipertensão) também recomendam IECA/BRA, mas **em pacientes com DRC nos estágios 3 ou superior ou naqueles pacientes com albuminúria de pelo menos 300 mg/d ou 300 mg/g de creatinina.**

Realmente, um grande ensaio randomizado e controlado com 1.094 indivíduos revelou  que o uso de ramipril foi benéfico em retardar o declínio da TFG, embora > 65% dos indivíduos no estudo apresentarem proteinúria < 0,22 g/g ([**AASK Trial**](https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/195530)). Em contrapartida, uma metanálise que avaliou 1.860 indivíduos, não encontrou benefício renal no uso de IECA para aqueles indivíduos com proteinúria < 500 mg/dia ([**AIRPD Study Group**](https://journals.lww.com/jasn/Fulltext/2007/06000/Progression_Risk,_Urinary_Protein_Excretion,_and.42.aspx)).

O aparente dilema é menos relevante na prática, no entanto, porque os pacientes geralmente não são rotulados como portadores de DRC **a menos que tenham proteinúria ou creatinina sérica elevada o suficiente para merecerem o diagnóstico de DRC estágio 3** e, além disso, a maioria dessas pacientes com hipertensão requerem múltiplos agentes para seu controle adequado.

**Já o uso da combinação IECA e BRA não é recomendada** para o tratamento da hipertensão em grande parte com base nos resultados do Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes Trial em pacientes com diabetes nefropatia com ou sem hipertensão ([**VA NEPHRON-D**](https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1303154))

Porém, metanálise do Lancet observa que duplo bloqueio **pode ter algum benefício,** mas isso requerem mais estudos ([**link**](https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(14)62459-4/ppt))

**E os IECA/BRA na diálise?**

Na população com DRC em diálise, ambas as classes de drogas são eficazes na redução da PA. A maioria dos IECA são excretados pelos rins, e foi demonstrado tanto para o **lisinopril quanto trandolapril** que a PA é efetivamente reduzida quando administrado apenas três vezes por semana após a hemodiálise e que **apresenta uma opção de terapia diretamente observada para hipertensão em unidades de HD quando a adesão médica é uma preocupação**; entretanto, como ambas as drogas são dialisáveis, a dose deve ser administrada após a diálise. Uma metanálise de três ensaios randomizados usando os IECA ou BRA em HD encontraram uma redução significativa na hipertrofia ventricular esquerda (HVE), mas apenas uma tendência à redução em eventos cardiovasculares.

### Betabloqueadores (BBs)

Existe um grande corpo de evidências mostrando o benefício da BB no cenário de insuficiência cardíaca com FE reduzida e após IAM, mas apesar desses benefícios, esses agentes **não são recomendados para monoterapia inicial de hipertensão em geral população**. Essas recomendações, no entanto, podem **não se aplicar a pacientes com DRC.**

Isso porque o aumento da atividade simpática é conhecido por ser um contribuidor para a hipertensão na DRC, especialmente, em pacientes em diálise. Pacientes com DRC conservador ou em diálise são normalmente excluídos de grandes estudos e, portanto, estudos que analisam diretamente o efeito dos anti-hipertensivos nesta população são escassos.

No entanto, um estudo randomizado e controlado recente em HD comparando lisinopril com atenolol forneceram algumas observações úteis. O estudo **_Hipertensão na Hemodiálise Ensaio de pacientes tratados com atenolol ou lisinopril ([HDPAL](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3938300/pdf/gft515.pdf))_** randomizou 200 pacientes em HD crônica com hipertensão e HVE para usarem anti-hipertensivos à base de lisinopril ou atenolol por 1 ano e determinar qual droga é superior para redução da HVE.

O estudo foi interrompido antecipadamente devido aos eventos cardiovasculares adversos **significativamente mais graves em o grupo lisinopril impulsionado por hospitalizações por insuficiência cardíaca**. A HVE melhorou de forma semelhante em ambos os grupos de drogas. **A PA domiciliar foi consistentemente menor no grupo atenolol, apesar de significativamente mais medicamentos anti-hipertensivos e quase 3 kg a mais de redução de peso seco no grupo do lisinopril**.

Assim, **o atenolol parece ser superior ao lisinopril para redução da PA e, possivelmente, leva a redução de doenças cardiovasculares taxas de eventos nesta população de HD**. Desde então, na ausência de outros estudos e com base nos resultados deste trial, iniciamos **BB como a primeira linha de agente farmacológico para hipertensão em nossos pacientes em HD**.

O atenolol, em particular, pode ser útil na prática, porque também pode ser administrado apenas três vezes por semana após HD para reduzir a PA ambulatorial interdialítica de 44 horas, que fornece outro medicamento que pode ser usado diretamente terapia observada para hipertensão nessa população. Os BB têm uma série de efeitos colaterais bem descritos, mas bradicardia é a preocupação mais comum e é mais frequente em pacientes com DRC.

### Bloqueadores dos Canais de Cálcio Dihidropiridínicos (BCCs)

Eles são eficazes, bem tolerados e são recomendados como terapia de primeira linha em algumas diretrizes para hipertensão primária não complicada. Apesar de faltarem estudos robustos que examinem **especificamente os BCC para hipertensão na DRC**, esses medicamentos têm sido usados para reduzir a PA em ensaios com os IECA/BRAs na DRC e se mostraram eficazes também na diálise.

A principal vantagem de usar os BCCs é que eles são seguros em pacientes hipervolêmicos e, quando usado com IECAs ou BRAs, reduzem a PA mais do que qualquer um dos medicamentos isoladamente. Além disso, são altamente ligados às proteínas plasmáticas e eliminados quase exclusivamente por metabolismo hepático; **portanto, sua dosagem não é afetada pela disfunção renal**. O principal efeito colateral é o edema periférico, que melhora com a interrupção da droga. O uso dos BCCs (Dihidropiridínicos) de ação prolongada, como anlodipina ou felodipina, são terapia de segunda linha (segunda opção) nos pacientes em diálise e, em pacientes com DRC pré-diálise, muitas vezes prescrevemos uma BCC como segunda linha após IECA/BRA.

### Tiazídicos

Os diuréticos tiazídicos são os fármacos anti-hipertensivos mais antigos ainda em uso. Os tiazídicos diminuem o risco de desfechos cardiovasculares, incluindo AVC, insuficiência cardíaca, eventos coronários e morte.

Com base em estudos iniciais muito pequenos que antecederam ao desenvolvimento e uso clínico dos diuréticos de alça, o dogma predominante é que os tiazídicos eram ineficazes em baixos níveis de TFG.

As diretrizes recomendavam mudar de tiazídicos para diuréticos de alça quando a TFG cai abaixo de 30 mL/min/1,73 m2. No entanto, o **[CLICK TRIA](https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2110730)L**, um estudo duplo cego, randomizado e placebo controlado, publicado em novembro de 2021, revelou que em pacientes com DRC estágio 4 com hipertensão, o uso de clortalidona foi eficaz em reduzir a pressão arterial em cerca de 11mmHg quando comparado com o placebo (p < 0.001) e com efeitos benéficos na albuminúria ( redução de aproximadamente 50% da relação albumina/creatinina). No entanto, houve maior risco de hipopotassemia, hipomagnesemia e hiponatremia. O risco de elevação de 25% na creatinina foi cerca de 9 vezes maior no grupo que usou a  clortalidona quando comparado ao placebo.

Desta forma, devemos manter o uso desta classe de medicamentos em pacientes com DRC até estágio 4 e atentar para seus efeitos colaterais. Não há papel para os diuréticos tiazídicos na diálise, porque eles são ineficazes e a remoção do volume pode ser obtida com ultrafiltração. Além disso, e sem surpresa, a administração (controlada por placebo) de hidroclorotiazida 50 mg por dia ou metolazona 5 mg por dia **para pacientes anúricos em diálise por 4 semanas não demonstrou redução na PA.**

### Diuréticos de Alça

Como classe, os diuréticos de alça têm ação relativamente curta, o que limitou sua difusão adoção para tratar a hipertensão crônica em comparação com diuréticos tiazídicos prontamente disponíveis. Notoriamente, o nome comercial da furosemida é Lasix, assim chamado porque dura apenas 6 horas (last six). No entanto, como mencionado acima, a tradição foi mudar a terapia diurética de tiazídicos para diuréticos de alça quando a TFG cai abaixo de 30 ml/min por 1,73 m2. O que, após o click trial, não se faz mais necessário em pacientes com DRC estágio 4.

Assim como com os diuréticos tiazídicos, doses mais altas de diuréticos de alça serão necessárias para alcançar um efeito terapêutico na DRC. Notavelmente, os efeitos anti-hipertensivos e diuréticos dos diuréticos de alça e tiazídicos são aditivos, que podem ser vitais no cenário de sobrecarga de volume refratário visto em DRC avançada, insuficiência cardíaca congestiva ou na cirrose.

No entanto, no [**CLICK trial**](https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2110730), a maior parte dos efeitos colaterais (elevação de creatinina > 25%) ocorreu com a associação de clortalidona com furosemida e esta deve ser monitorizada de perto pelos médicos assistentes. No caso da DRC dialítica, faltam evidências sistemáticas, mas na prática, os diuréticos de alça muitas vezes não são descontinuados quando os pacientes iniciam a diálise primeiro para ajudar a lidar com a sobrecarga de volume, hiperpotassemia e acidemia. Assim como os tiazídicos, os diuréticos de alça também foram testados em pacientes anúricos em diálise, mas doses de furosemida tão alta quanto 250 mg por via intravenosa foram ineficazes. Assim, o papel do uso de diuréticos de alça na diálise é, na melhor das hipóteses, limitado apenas aos pacientes com função renal residual significativa.

### Bloqueadores de Receptores de Mineralocorticóides (BRMs)

Os BRMs inibem competitivamente a ligação da aldosterona ao receptor mineralocorticoide, que por fim aumenta degradação do canal de sódio epitelial e, portanto, resulta na redução da reabsorção de sódio em detrimento da redução excreção de potássio. Os antagonistas dos receptores de mineralocorticóides disponíveis espironolactona e eplerenone têm papéis bem estabelecidos na população geral com insuficiência cardíaca e eficácia reconhecida no tratamento da hipertensão resistente. No contexto da DRC, também há interesse crescente em usar espironolactona para reduzir a proteinúria, como mostrado em um recente metanálise que incluiu estudos de BRMs adicionados a IECA/BRA no cenário de DRC; descobriu que seu  uso foi associado com redução da PAS em 6 mm Hg e a proteinúria foi reduzida em 40% ([**link**](https://bmcnephrol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12882-016-0337-0)). Desfechos cardiovasculares ou renais não puderam ser avaliados por esta metanálise, mas os achados são encorajadores. Cuidado extra deve ser tomadas na DRC, já que, tal como acontece com IECA e BRA, a hipercalemia é o principal efeito colateral limitante, impedindo o uso generalizado de BRMs.

Na diálise, a espironolactona demonstrou melhorar a PA ambulatorial de 24 horas, mas **o mais impressionante, dois estudos randomizados e controlados de espironolactona em diálise mostraram redução na  mortalidade cardiovascular** ([**link**](https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-00982551/full))(**[link](https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jch.12628)**)

**Surpreendentemente, a hipercalemia foi uma complicação rara** nestes estudos de pacientes em diálise. É provável que os efeitos benéficos da espironolactona sejam devidos a outros mecanismos além da alteração do manejo renal de sódio e potássio, pois uma critério de inclusão explícito para um estudo foi para oligúria. Portanto, os efeitos benéficos da espironolactona são plausivelmente **devidos a um mecanismo cardíaco ou vascular direto**.

Diversos estudos de estão em andamento e os resultados devem ser analisados antes que o uso generalizado desta classe de medicações em pacientes dialíticos; no entanto, há uma tendência a maior liberalidade na prescrição da espironolactona aos pacientes hipertensos em diálise.

### Vasodilatadores Diretos

Os vasodilatadores orais diretos são a hidralazina e o Minoxidil que são semelhantes em causar dilatação arteriolar sem dilatação venosa,  taquicardia reflexa e retenção de volume com edema, que pode se manifestar como derrame pericárdico em casos extremos. O Minoxidil também causa hirsutismo. A hidralazina é rapidamente metabolizada pelo fígado a metabólitos inativos, enquanto o minoxidil também é primariamente metabolizado por via hepática; no entanto, cerca de 20% são excretados na urina como fármaco inalterado, o que pode explicar por que pode ser eficaz quando administrado apenas uma vez ao dia em DRC.

Ambos os agentes vasodilatadores podem reduzir a PA na DRC ou na diálise, mas eles são normalmente reservados **como terapia de última linha para hipertensão devido à falta de eficácia comprovada para reduzir resultados clinicamente relevantes**. A exceção é que a hidralazina está sendo usada com mais frequência com base nos resultados do Ensaio de Insuficiência Cardíaca Afro-Americana que mostrou evidências de benefício de mortalidade em combinação com dinitrato de isossorbida, mas é importante reconhecer que **indivíduos com DRC significativa foram excluídos do estudo e que a combinação de medicamentos não foi estudada especificamente pacientes com DRC conservador ou na diálise**. Além disso, a posologia e necessidade de dosagem de três a quatro vezes ao dia de hidralazina tornam seu uso menos atrativo.

### Alfa-agonistas de ação central (AAC)

Os AAC de ação central clonidina e metildopa frequentemente causam ressecamento boca, sedação e bradicardia, e ambas as drogas exibem hipertensão rebote quando interrompido abruptamente. Ambos os medicamentos são 50% excretados como fármaco inalterado na urina, o que, portanto, requer maior vigilância para efeitos colaterais quando usado em pacientes com DRC. Embora esta classe de medicamentos pode tratar a hipertensão tanto na DRC quanto na diálise, por causa de seus efeitos colaterais, eles são normalmente reservados apenas para aqueles pacientes cuja PA não está controlada com vários outros medicamentos.