Main Trial: Micofenolato para Nefropatia por IgA

### PONTOS CHAVE

- A nefropatia por IgA (NIgA) é uma das glomerulopatias primárias mais comuns, cerca de 40% dos pacientes podem progredir para DRCT em 10 a 20 anos.

- O KDIGO orienta que pacientes com NIgA de alto risco devem ser avaliados quanto ao tratamento imunossupressor se persistência de proteinúria com tratamento de suporte por 3-6 meses.

- O uso de imunossupressores certamente possui benefício para uma parcela de pacientes com NIgA, porém os efeitos colaterais são limitantes e o risco-benefício deve ser avaliado, principalmente se TFGe <50ml/min/1,73m².

- O MAIN trial demonstrou benefício do uso do micofenolato (MMF) na NIgA de alto risco, inclusive na população com TFG 30-60ml/min/1,73m².

- Posologia utilizada: MMF 1,5g/dia por 12 meses, seguido de dose de manutenção 0,75-1g/dia por 06 meses.

## RESUMO DO ESTUDO

**Artigo**: Effectiveness of Mycophenolate Mofetil Among Patients With Progressive IgA Nephropathy ([link](https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2800997))

**Revista**: JAMA, publicado em 06 de Fevereiro de 2023.

A ativação imune possui papel central na patogênese da nefropatia por IgA (NIgA), logo, alguns pacientes com elevado risco de progressão de doença podem se beneficiar com uso de imunossupressores.

Os estudos atuais são conflitantes em relação ao uso de corticoterapia. O **STOP-IgAN _trial_** ([link](https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1415463)) não evidenciou benefício do desfecho renal e o **TESTING _study_** ([link](https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2646717))reportou benefício renal, mas aumento considerável de eventos adversos.

O tratamento de suporte padrão para NIgA foca em redução da proteinúria com controle rigoroso da pressão arterial, uso dos inibidores do eixo renina-angiotensina e mudanças do estilo de vida. **O tratamento com corticóide é indicado naqueles pacientes com TFG > 50ml/mim/1,73m² e proteinúria >1g/dia após 3-6 meses da otimização das medidas de suporte.**

O micofenolato de mofetila é um imunossupressor potente que inibe a produção de anticorpos pelos linfócitos B, porém a eficácia do MMF no tratamento da NIgA é conflitante. Desta forma, o estudo **Effect of Mycophenolate Mofetil on Renal Outcomes in Advanced Immunoglobulin A Nephropathy (MAIN _trial_)** foi desenhado para avaliar se a adição do MMF ao tratamento de suporte padrão adiciona um efeito benéfico no tratamento da NIgA.

**Metodologia**

Estudo prospectivo, randomizado, aberto, com desfecho cego (não era informado o que seria avaliado aos médicos/pacientes), realizado na China.

**Inclusão**: paciente adultos (18-70 anos), NIgA comprovado por biópsia, proteinúria > 1g/dia e TFG <60ml/min/1,73m² ou hipertensão persistente.

**Exclusão**: NIgA secundária/familiar/crescêntica, DRC, tratamento imunossupressor prévio e TFG <30ml/min/1,73m².

Foi realizado um avaliação inicial e tratamento de suporte por **3 meses**, incluindo uso de losartana com meta de PA <130/80 mmHg e mudanças no estilo vida: restrição sal, parar tabagismo e evitar drogas nefrotóxicas. Após esse períodos os pacientes que apresentavam **persistência de proteinúria entre 0,75 – 3,5g/dia** foram randomizados para receber apenas medidas de suporte (MS) ou medidas de suporte + MMF (MS+MMF) e seguidos por três anos (feito reavaliações regulares a cada 2-6 meses).

- **Grupo controle: medidas de suporte**

- **Grupo intervenção: medidas de suporte + MMF**

Posologia: MMF 1,5g/dia por 12 meses, seguido de dose de manutenção 0,75-1g/dia por 06 meses.

Desfecho primário: **Tempo até o composto renal** (duplicação do valor Cr, evolução para DRCT ou morte de causa renal/cardiovascular) e tempo para **progressão de DRC** (redução em >30% da TFG, se >60ml/min ou redução >50%, se TFG <60ml/min)

Desfecho secundário: tempo para redução em 30% da TFG, taxa anual de redução da TFG, proporção de rápido declínio (queda > 5ml/in/1,73m²/ano) e mudança da proteinúria.

Estatística: análise intention-to-treat.

**Resultados**

De um total de 238 pacientes avaliados inicialmente, 170 foram randomizados: 85 no grupo controle e 85 no grupo MMF. Os pacientes possuíam uma idade média de 36,6 anos, maioria homem (55%), a TFGe média de 50,1 ml/min/1,73m² e proteinúria de 1,9g/dia. Quase 99% dos pacientes completaram o estudo.

O composto primário foi observado em apenas 6 pacientes do grupo MMF e 18 pacientes do grupo controle **(7,1% vs 21,2%, p=0,008)**. A progressão da DRC ocorreu em 7 pacientes grupo MMF e 23 grupo controle **(8,2% vs 27,1%, p=0,001)**. Desta forma o uso de MMF se associou com redução do risco do composto renal em 77% [HR 0,23, IC 95%, 0,009-0,63] e progressão da DRC também de 77% [HR 0,23, IC 95%, 0,10-0,57].

Foi observado uma menor proporção de pacientes com queda >30% da TFGe nos grupo MMF (**12,9% vs 35,3%, p=0,002**). O grupo em uso de MMF apresentou uma menor taxa de perda anual da TFGe (1,2 vs 3,8 ml/min/1,73m²/ano, p<0,001), menor proporção de pacientes com declínio superior a 5 ml/min/1,73m²/ano (14,1% vs 32,9%, p=0,001) e maior redução de proteinúria (57,1% vs 28,2%, p=0,001).

Foram observados mais eventos adversos no grupo MMF, como maiores taxas de queixas gastrointestinais e infecções (principalmente pneumonia). Apesar no maior número de episódios de infecção, nenhum se associou com desfecho fatal.

**Em análise após término do estudo**: 92,4% dos pacientes não evoluíram para DRCT e continuaram sendo seguidos após o término do estudo, desta forma foi possível avaliar uma taxa de declínio de 2,9 ml/min/1,73m²/ano no grupo MMF e 4,6 ml/min/1,73m²/ano no grupo controle (p<0,001). Entre os pacientes que receberam MMF durante o estudo e descontinuaram seu uso, o declínio da TFGe foi 6,1 ml/min/1,73m²/ano e naqueles que continuaram uso do MMF após término do estudo a taxa de declínio foi 4,1 ml/min/1,73m²/ano.

## OPINIÃO NEFROATUAL

Estudo randomizado que avaliou pacientes com NIgA com elevado risco de progressão para DRCT, **a adição do MMF reduziu de forma consistente o desfecho renal composto e progressão para DRC.** Na avaliação em 5 anos foi possível inferir que a retirada do MMF acelerou a perda da TFGe, sugerindo que uma fase de manutenção de imunossupressão parece adicionar proteção renal.

O papel dos imunossupressores na NIgA é muito controverso, nosso maior desafio é identificar qual paciente irá se beneficiar do uso, e assim avaliarmos se vale a pena o risco benefício do uso do corticóide ou MMF. Este estudo foi consistente com o TESTING trial que demonstrou benefício renal com uso de metilprednisolona.

Aparentemente o uso do MMF tem se provado benéfico para **população asiática** e ficamos na dúvida se este benefício pode ser extrapolado para população brasileira, tendo em vista miscigenação acentuada.

Desta forma, o MAIN _trial_ é um estudo muito informativo, que mostra benefício do uso de imunossupressores em pacientes de alto risco de progressão de doença. **Podemos desta forma pensar em individualizar o uso do MMF principalmente para os pacientes em que interpretamos que existe o benefício do tratamento imunossupressor, mas que os efeitos colaterais dos corticoesteróides são limitantes (DM/obesidade/osteoporose).**

Outro ponto importante é que o KDIGO sugere tratamento com corticoesteróides em pacientes com proteinúria persistente e TFGe >50 ml/min/1,73m², desta forma o MAIN trial sugere benefício do uso de MMF para pacientes com TFGe entre 30 a 60ml/min/1,73m².

Algumas limitações do estudo devem ser lembradas: foi um estudo aberto (sem grupo placebo). Não foram avaliados pacientes com proteinúria > 3,5g/dia, logo, não podemos extrapolar o benefício para pacientes com NIgA/síndrome nefrótica e foi uma estudo de centro único (China).