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### PONTOS CHAVE
- iSGLT2 são medicamentos de primeira linha em pacientes com DM2 e DRC com TFGe ≥ 20ml/min/1,73m².
- Este foi um estudo de mundo real que buscou avaliar os riscos envolvidos no tratamento dos iSGLT2.
- Quando comparado com os RA-GLP1, os iSGLT2 apresentaram um maior risco de fraturas não vertebrais, amputações de membros inferiores e infecções genitais.
- Quando compara com os inibidores DPP-4, os iSGLT2 não apresentaram um maior risco de fraturas ou amputações, mas persistiu o risco de infecções genitais.
- Apesar do possível risco de fraturas não vertebrais e amputação de membros inferiores, o risco absoluto é baixo. Em contrapartida o benefício cardiovascular e renal é maior.
- Um aprendizado é que nos pacientes que prescrevemos os iSGLT2 devemos ter mais atenção em examinar e tratar os pés diabéticos e avaliar melhor o risco de fraturas.
Os iSGLT2 são considerados tratamento de primeira linha em pacientes com DM2 + DRC com TFGe ≥ 20ml/min/1,73m². Apesar do benefício de proteção cardiovascular e renal o uso na prática clínica ainda está abaixo do esperado.
Nos EUA estima-se que apenas 6% dos pacientes com indicação estão fazendo uso destes medicamentos, algo preocupante tendo em vista o elevado risco de doença cardiovascular e progressão da DRC.
Um das possíveis explicações da baixa prescrição por parte dos médicos é o risco de cetoacidose diabética, fraturas, amputações e infecções genitais associadas com este medicamentos.
Este foi um estudo que buscou avaliar dados de segurança dos iSGLT2 na população com DRC.
## RESUMO DO ESTUDO
**Artigo**: Safety of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors in Patients with CKD and Type 2 Diabetes: Population-Based US Cohort Study ([**link**](https://journals.lww.com/cjasn/Fulltext/2023/05000/Safety_of_Sodium_Glucose_Cotransporter_2.9.aspx))
**Revista**: CJASN, Maio de 2023
**Metodologia**
Estudo do banco de dados americando (US health: CDM, IBM e Medicare Free-for-Service). Foram avaliados pacientes com idade > 18 anos, portadores de DRC (estágio 3-5) e DM2
Foram selecionados os pacientes iniciaram uso de **iSGLT2** (dapagliflozina, canagliglozina, empagliflozina ou ertugliflozina) ou **análogos receptor GLP1** (liraglutida, dalaglutida, semaglutida, exenatida, albiglutida ou lixisenatida) entre 2013-2021.
Os RA-GLP1 foram utilizados como grupo de comparação ativa, uma vez que também reduzem eventos cardiovasculares e possuem perfil parecido de indicação clínica.
**Desfechos de segurança avaliados**
- Cetoacidose diabética
- Fratura não vertebral
- Amputação de membros inferiores
- Infecções genitais
- Hipovolemia
- Hipoglicemia severa
- IRA
- Infecção urinária severa
Para análises específicas foram excluídos pacientes com histórico de fraturas não vertebrais ou amputação de membros.
Para avaliar o efeito potencial dos RA-GLP-1, foi realizado comparação estratificada dos iSGLT2 com inibidores DPP-4
Realizado uma análise específica dos iSGLT2 _vs_. RA-GLP1 entre os diferentes tipos de fratura não vertebral (quadril, úmero, pelve, rádio e ulna)
Foi incluído um total de 96.128 pacientes com DRC e DM2, 32.192 iniciaram uso de iSGLT2 e 63.936 RA-GLP1 e realizado balanceamento para análises comparativas.
Após **_propensity score_ 1:1**
- Grupo iSGLT2 = 28.847
- Grupo RA-GLP1 = 28.847
**Características basais:** Idade média de 72 anos, 56% homens e 64% brancos. Entre os usuários de iSGLT2 a empagliflozina foi o mais utilizado (51%), seguido por canagliflozina (35%) e dapagliflozina (14%). Entre os usuários RA-GLP1 dulaglutida foi o mais utilizado (40%), seguido por liraglutida (33%) e semaglutida (13%).
Quando comparado aos pacientes que iniciaram RA-GLP1 os pacientes que iniciaram iSGLT2 apresentaram
- **Maior risco** de fratura não vertebral (HR, 1.30; IC 95%, 1.03 - 1.65), diferença de incidência de 2.13 (IC 95%, 0.28 - 3.97) eventos por 1000 pessoas-ano.
- **Maior risco** de amputação de membros inferiores (HR, 1.65; IC 95%, 1.22 - 2.23);
Diferença de incidência de 2.46 (IC 95%, 1.00 - 3.92) eventos por 1000 pessoas-ano.
- **Maior risco** de Infecções genitais (HR, 3.08; IC 95%, 2.73 - 3.48); diferença de incidência de 41.26 (IC 95% , 37.06 to 45.46) eventos por 1000 pessoas-ano.
- **Menor risco** de IRA (HR, 0.93; IC 95%, 0.87 - 0.99); diferença de incidência de 75 (IC 95%, 213.69 - 0.20) eventos por 1000 pessoas-ano.
Risco similar de
- Cetoacidose diabética (HR, 1.07; IC 95% 0.74 - 1.54)
- Hipovolemia (HR 0.99, IC 95%; 0.86 - 1.14)
- Hipoglicemia severa (HR 1.08; IC 95%, 0.92 - 1.26);
- Infecção urinária severa (HR 1.02; IC 95%, 0.87 - 1.19)
A incidência cumulativa dos eventos (amputação, infecção genital e fraturas não vertebrais) ocorreram nos primeiros 6 meses de avaliação.
Quando realizado a comparação entre os pacientes que **iniciaram iSGLT2 _vs_. os que iniciaram DPP-4**, foi observado que permaneceu um risco elevado de infecção genital (HR, 2.75; 95% IC, 2.41 - 3.15). Porém **NÃO** foi mais observado o risco de amputação de membros inferiores (HR, 1.13; IC 95%, 0.82 - 1.56) e fraturas (HR, 0.87; IC 95%, 0.68 - 1.12).
## OPINIÃO NEFROATUAL
Estudo de base populacional que avaliou o uso no mundo real dos iSGLT2 e RA-GLP1 na população com DRC e DM2.
Em uma análise mais superficial poderíamos **apenas** pensar que comparado com os RA-GLP1, os iSGLT2 estão associados com **maior risco de fraturas não vertebrais, amputação de membros inferiores e infecções genitais**.
Porém o risco de fraturas não vertebrais e amputações não foi observado quando comparados os pacientes em uso de iSGLT2 com uso dos inibidores DPP-4. Esse dado pode ser interpretado que possivelmente os RA-GLP1 protejam contra amputações e não que os iSGLT2 aumentem o risco, vale muito a pena a leitura deste editorial ([**link**](https://journals.lww.com/cjasn/Fulltext/2023/05000/Relative_and_Absolute_Risks_of_Adverse_Events_with.4.aspx)).
De forma mais objetiva, mesmo existindo um maior risco de amputações e fraturas não vertebrais, **o risco absoluto foi muito pequeno**, 2,1 episódios de amputação e 2,5 episódios de fraturas para cada 1000 pacientes que receberam iSGLT2 vs. RA-GLP1.
Se compararmos com o benefício renal e cardiovascular encontrados nos grandes _trials_ CREDENCE, DAPA-CKD e EMPA-KIDNEY, em que a redução absoluta de eventos renais e cardiovasculares foram 18, 29 e 21 para cada 1000 pacientes-ano, respectivamente.
Apesar dos riscos de fraturas e amputações descritas, **NÃO** devemos simplesmente evitar o uso dos iSGLT2, pois o benefício possivelmente supera o risco, porém certamente **devemos ficar mais atentos ao exame clínico dos pacientes com pés diabéticos e com risco de fraturas, bem como nos pacientes que já possuem histórico.**