Referência: Anderegg MA, Schietzel S, Bargagli M, et al. Empagliflozin in nondiabetic individuals with calcium and uric acid kidney stones: a randomized phase 2 trial. Nature Medicine. 2025 ([link](https://www.nature.com/articles/s41591-024-03330-x))
Caso clínico
Imagine Sr. João, 52 anos, sem diabetes, que já precisou passar por duas cirurgias após cólicas nefréticas muito dolorosas para remoção de cálculos renais, o primeiro de oxalato de cálcio, depois de ácido úrico. Já tentou beber mais água, ajustar a alimentação, mas mesmo assim, mesmo aderindo as medidas não farmacológicas, formou novos cálculos. E o estudo metabólico dele é todo normal… Na última consulta, ele perguntou: “Doutor, existe algum remédio novo que possa realmente evitar que essas pedras voltem?”
Essa é exatamente a dúvida que o estudo SWEETSTONE se propôs a responder!
que o estudo investigou?
Será que a empagliflozina, poderia ajudar a reduzir a formação de cálculos em pacientes sem diabetes?
Eles testaram isso em adultos que já tinham histórico de cálculo de cálcio ou ácido úrico, mas com HbA1c abaixo de 6,5% e sem uso de antidiabéticos.
Resumo das características basais dos participantes:
Número total: 53 pacientes (28 com cálculos de cálcio/ 25 com cálculos de ácido úrico
* Idade média: 51 anos
* Sexo: 75% eram homens.
* IMC: Médio de 28,4 kg/m².
* Número de eventos prévios de cálculo: Mediana de 4 eventos prévios.
* TFGe: Mediana geral de 90 mL/min/1,73m².
Como o estudo foi feito?
1. Ensaio randomizado, duplo-cego, crossover (cada paciente usou empagliflozina e placebo em momentos diferentes).
2. 53 pacientes divididos entre quem tinha cálculo de cálcio (n=28) e de ácido úrico (n=25).
3. Tratamento de 2 semanas com cada droga, separados por washout.
4. objetivo era medir se a empagliflozina reduzia o índice de supersaturação urinária — um marcador fortemente relacionado à formação de novas pedras.
Mas como é feita essa supersaturação???
Supersaturação urinária é um conceito central na formação dos cálculos renais. Simplificando, ela mede o quanto uma substância na urina está “excedendo” o que deveria estar dissolvido. Quanto maior a supersaturação, maior o risco de formar cristais e pedras.
###### No estudo SWEETSTONE, a análise da supersaturação foi feita assim:
Coleta da urina de 4 horas
Antes de tudo, o paciente coleta a urina de 24 horas. A partir dessa amostra foram medidos:
* Cálcio
* Oxalato
* Fosfato
* Ácido úrico
* Citrato
* Magnésio
* Sódio
* Potássio
* pH
* Volume urinário
Esses dados laboratoriais são a base para o cálculo.
Cálculo pelo programa EQUIL2
Esses valores são então inseridos no programa EQUIL2 — um software específico que simula o comportamento químico da urina e calcula:
* RSR CaOx = Índice de supersaturação de oxalato de cálcio
* RSR CaP = Índice de supersaturação de fosfato de cálcio
* RSR UA = Índice de supersaturação de ácido úrico
EQUIL2 leva em conta:
* As concentrações medidas
* pH da urina
* As interações químicas (por exemplo, quanto o citrato “protege” o cálcio livre)
* A solubilidade esperada para cada tipo de cristal
Interpretação
* RSR = 1: a urina está saturada (pronto para precipitar).
* RSR > 1: a urina está supersaturada (alto risco de cristalizar).
* Quanto maior o RSR, maior o risco de formação de cristais e, portanto, de cálculos.
No SWEETSTONE, o que eles procuraram foi reduzir os RSRs com o uso da empagliflozina — porque menos supersaturação → menos formação de cálculos.
Em resumo: Coletou a urina ➔ mediu os componentes ➔ usou o EQUIL2 ➔ calculou o quanto a urina estava “mais propensa” para formar cristais.
Menos RSR = Menor chance de pedra!
Usamos pouco na prática do consultório mas é muito utizado em pesquisa.
Ta certo… Mas e os resutados?
🔵Para cálculos de cálcio:
* A empagliflozina reduziu em 36% o índice de supersaturação de fosfato de cálcio comparado ao placebo (P<0,001).
* Não reduziu o índice de supersaturação de oxalato de cálcio
🔵 Para cálculos de ácido úrico:
* A empagliflozina reduziu em 30% o índice de supersaturação de ácido úrico comparado ao placebo (P=0,002).
E mais:
* Aumentou significativamente a excreção urinária de citrato (um protetor natural contra cálculos).
* Reduziu a uricemia.
* Sem efeitos adversos graves relatados!
Gráfico de floresta mostrando o efeito da empagliflozina versus placebo nos índices de supersaturação urinária (RSR) no conjunto de análise por protocolo (PP). São apresentados os valores medianos dos RSRs, com o primeiro e terceiro quartis entre parênteses. Cada ponto representa a diferença relativa estimada (%), calculada por modelo linear misto (GLMM). As barras de erro mostram os intervalos de confiança de 95%.
*a Número de medidas após uso de placebo.
*b Número de medidas após uso de empagliflozina.
*c Estimativa derivada de GLMM.
*d Análises com nível de significância bilateral de 0,02.
*P exato = 3,15 × 10⁻⁵.
Mas como a empagliflozina ajudou?
1. Aumentou muito o citrato urinário (que inibe a cristalização).
2. Alterou o pH urinário de forma benéfica:
Em cálculos de cálcio, reduziu o pH, ajudando a reduzir CaP.
Em cálculos de ácido úrico, aumentou o pH, o que dissolve ácido úrico.
3. Curiosamente, não aumentou o volume urinário como se esperaria num paciente diabético.
Quais as limitações do estudo?
1. Poucos pacientes (fase 2).
2. Tratamento de curta duração (2 semanas).
3. Predominância de homens brancos.
4. Mesmo assim, o efeito nos marcadores urinários foi muito consistente!
Mensagem final do NefroAtual
Esse estudo é importante já que, pela primeira vez, temos evidência de que a empagliflozina pode ser usada não só para diabéticos, mas também para prevenir cálculos renais em pacientes não diabéticos, focando nos mecanismos urinários de formação de cálculos. No entanto, pelas limitações do estudo ainda não é recomendado o uso para estes pacientes já que precisamos de maior N e da avaliação de desfechos clínicos e não substitutos como a supersaturação
Quem sabe em breve, a empagliflozina entre no arsenal da prevenção de cálculos? E você, já tinha pensado em usar empagliflozina para prevenção de cálculos renais em pacientes não diabéticos? Já viu pacientes que poderiam se beneficiar dessa estratégia?
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