Hipercalcemia associada aos inibidores de checkpoint: as quatro causas que o nefrologista precisa investigar

## Introdução

Imagine um paciente com melanoma metastático, em uso de nivolumabe há oito meses, que chega com cálcio de 14 mg/dL, astenia e náuseas.

O primeiro pensamento é em progressão tumoral... mas o PTH está suprimido, o PTHrP está normal e a doença segue controlada. Esta revisão da NDT ([link](https://academic.oup.com/ndt/article/37/9/1598/6055052)) organiza as causas de hipercalcemia ligadas à imunoterapia. O nefrologista é chamado cada vez mais para esse cenário, e um diagnóstico errado pode custar a suspensão de um tratamento que está funcionando.

## Metodologia

É uma revisão narrativa, sem busca sistemática. Ela reúne relatos de caso, séries e eventos adversos descritos em ensaios de fase 1 a 3 com anti-CTLA-4 (ipilimumabe), anti-PD-1 (nivolumabe, pembrolizumabe, cemiplimabe) e anti-PD-L1.

Os autores agrupam as causas em quatro mecanismos, todos PTH-independentes:

- Endocrinopatias imunomediadas (tireoide e adrenal)

- Granulomas sarcoid-like

- Hipercalcemia por PTHrP de origem imune

- Pseudo ou hiperprogressão tumoral

A revisão não diz com que frequência isso acontece. Ela diz o que investigar quando acontece.

## Aprendizado

Nos ensaios, a hipercalcemia grau ≥ 3 é rara: 0,4% com cemiplimabe e casos isolados com nivolumabe e atezolizumabe. Nos relatos graves, o cálcio chega a 14–16 mg/dL, e a evolução vai da resolução espontânea ao óbito.

O ponto central: o PTH vem suprimido em todos os cenários, e a pista diagnóstica está no restante do painel.

### Tabela: Investigação e conduta


**Deficiência isolada de ACTH / insuficiência adrenal**

- Pista laboratorial: Cortisol baixo (ACTH baixo ou alto)

- Conduta proposta: Hidrocortisona empírica se a suspeita for forte

**Tireoidite (hiper ou hipotireoidismo)**

- Pista laboratorial: TSH alterado

- Conduta proposta: Tratar a disfunção tireoidiana

**Granuloma sarcoid-like**

- Pista laboratorial: 1,25(OH)₂D elevada

- Conduta proposta: Prednisona 20–40 mg/dia por 6–12 semanas, com desmame lento

**PTHrP imunomediado**

- Pista laboratorial: PTHrP alto com tumor em remissão

- Conduta proposta: Corticoide + tratamento sintomático

A deficiência isolada de ACTH merece atenção especial. Com anti-PD-1, ela surge em média após cerca de 6 meses, pode aparecer meses depois da suspensão do fármaco e geralmente não altera a RM de hipófise. A apresentação é sutil, basicamente astenia. No caso com cálcio de 14,4 mg/dL, a hipercalcemia melhorou em três dias de hidrocortisona.

Os dois casos de PTHrP imunomediado surgiram com o tumor em remissão (13,9 e 14,8 mg/dL), 11 e 15 semanas após o início do nivolumabe e junto com pneumonite ou colite. Esse padrão é compatível com uma origem inflamatória, não tumoral.

O que isso significa na prática: na hipercalcemia por PTHrP, hipocalemia e alcalose metabólica são comuns. O efeito é Bartter-like, por inibição do ROMK via receptor sensor de cálcio. A sugestão dos autores é hidratação com KCl, sem furosemida.

## Algumas considerações importantes

- Boa parte dos mecanismos é extrapolada de contextos sem ICI (hipercalcemia em 5–6% da insuficiência adrenal primária clássica), o que impede afirmar que a proporção é a mesma na forma imunomediada.

- Nenhum caso estabelece causalidade: o paciente oncológico acumula outras causas (metástase óssea, PTHrP tumoral, imobilização).

- O texto mistura pseudoprogressão e hiperprogressão, fenômenos de prognóstico oposto, portanto a quarta categoria pouco ajuda na decisão.

- Não há algoritmo diagnóstico validado. As doses de corticoide vêm do manejo geral das irAE, não de estudos em hipercalcemia.

- Foi publicada em 2020 e não incorpora as combinações de imunoterapia mais recentes.

## Opinião do NefroAtual

Não há recomendação KDIGO para esse cenário. As diretrizes oncológicas de toxicidade imune tratam as endocrinopatias com reposição hormonal, raramente suspendendo o ICI... e é justamente aí que o nefrologista faz diferença.

Diante de hipercalcemia PTH-independente em paciente em imunoterapia, vale ampliar o painel antes de rotular como hipercalcemia da malignidade: cortisol e ACTH, TSH e T4 livre, PTHrP e 1,25(OH)₂D. Hiponatremia ou astenia desproporcional reforçam a suspeita de deficiência de ACTH. Nesse caso, a hidrocortisona tende a resolver o cálcio em dias, enquanto o bisfosfonato isolado corrige o número e deixa a causa escondida.

O outro ponto é proteger o tratamento oncológico. Granuloma e PTHrP imunomediado podem simular progressão, e suspender o ICI sem biópsia pode significar perder uma resposta durável.

Na imunoterapia, cálcio alto nem sempre é tumor.

💬 Agora coloca nos comentários: você costuma dosar cortisol na hipercalcemia do paciente em imunoterapia?

## Referência:

Izzedine H, Chazal T, Wanchoo R, Jhaveri KD. Immune checkpoint inhibitor–associated hypercalcaemia. Nephrol Dial Transplant. 2022;37(9):1598–1608. doi:10.1093/ndt/gfaa326.