IRA associada aos inibidores de checkpoint: quando biopsiar, quando tratar e quando reintroduzir a imunoterapia?

## Começando pela prática

Imagine uma paciente de 68 anos com câncer de pulmão metastático em uso de pembrolizumabe há quatro meses. Creatinina basal de 0,9 mg/dL, agora 1,8 mg/dL. Está normotensa, sem sinais de sepse, sem obstrução evidente e sem exposição recente a contraste. O sedimento mostra leucocitúria discreta, mas a urocultura é negativa. Ela também usa omeprazol há anos.

A oncologia pergunta: “Isso é nefrite pelo inibidor de checkpoint? Preciso suspender a imunoterapia? Faço biópsia ou começo corticoide? E, se melhorar, posso reintroduzir o tratamento?”

Esse é exatamente o cenário que o 34º consenso ADQI, agora publicado no JASN, tenta organizar. E algumas recomendações são bastante práticas.

## Primeiro: toda IRA em paciente usando ICI é causada pelo ICI?

Não. E provavelmente esse é o primeiro erro que devemos evitar.

Até 20% dos pacientes tratados com inibidores de checkpoint imunológico (ICI) podem desenvolver algum episódio de IRA. Porém, a IRA diretamente atribuível ao ICI parece ocorrer em apenas 2% a 5%. Ou seja: hipotensão, sepse, hipovolemia, obstrução, contraste, necrose tubular e outras drogas continuam existindo.

O consenso inclusive propõe uma definição pragmática para IRA associada ao ICI (ICI-AKI):

- Lesão compatível na biópsia renal; ou

- Aumento da creatinina para ≥1,5 vez o valor basal pré-ICI, sem outra etiologia plausível.

Um detalhe interessante: o grupo preferiu não utilizar o aumento absoluto de 0,3 mg/dL em 48 horas porque boa parte desses eventos ocorre ambulatorialmente, onde simplesmente não temos creatinina diária disponível.

## Existe algum fator que realmente aumente a suspeita?

Sim. E um deles aparece repetidamente nos estudos: o inibidor de bomba de prótons. Os três fatores de risco destacados pelo consenso foram:

- Uso de IBP;

- DRC;

- Tratamento combinado com mais de um ICI.

O IBP é provavelmente o sinal clínico mais consistente. Isso faz sentido biologicamente. Uma das hipóteses é que o ICI rompa a tolerância imunológica a antígenos relacionados a drogas que já estavam sendo utilizadas previamente. O medicamento que antes era “tolerado” passa a funcionar como um estímulo para uma resposta imunológica renal.

Então, naquele paciente em pembrolizumabe usando omeprazol, o IBP não é um detalhe irrelevante. Se houver suspeita de nefrite intersticial associada ao ICI, o consenso recomenda retirar IBP e outras drogas potencialmente relacionadas à nefrite intersticial, como AINEs, sempre que possível.

## Piúria, eosinofilia ou outro evento imunológico confirmam o diagnóstico?

Não. Podem ajudar na construção da probabilidade clínica, mas nenhum desses achados é suficientemente sensível ou específico. Podemos encontrar:

- Piúria estéril;

- Hematúria;

- Eosinofilia periférica;

- Outros eventos adversos imunomediados;

- Proteinúria;

- Cilindros urinários.

Mas nenhum deles, isoladamente, “fecha” nefrite por ICI. Esse talvez seja um dos pontos mais importantes do consenso: não existe atualmente uma característica clínica capaz de diferenciar com segurança ICI-AKI de outras causas de IRA. Por isso, a biópsia renal continua sendo o padrão-ouro diagnóstico.

## Então devemos biopsiar todo mundo?

Também não. O algoritmo proposto pelo ADQI é muito mais interessante porque trabalha com probabilidade clínica.

**Se a suspeita é baixa:**

- Procure e trate outra causa de IRA.

**Se a suspeita é alta:**

- É razoável suspender temporariamente o ICI;

- Retirar IBP/AINEs e outros possíveis desencadeadores;

- Iniciar corticoide precocemente.

**Se a suspeita é intermediária:**

- Aqui a biópsia ganha muito valor. E também deve ser fortemente considerada quando existe incerteza diagnóstica, o resultado modificaria a conduta ou o paciente não responde ao tratamento empírico.

## E se houver muita hematúria ou proteinúria?

Aí precisamos diminuir ainda mais nossa tolerância a tratar empiricamente como simples nefrite intersticial. Embora 80%–90% das biópsias em ICI-AKI mostrem nefrite tubulointersticial aguda, o espectro é muito maior. Já foram descritos:

- Vasculite pauci-imune;

- Nefropatia por IgA;

- Glomerulopatia C3;

- Podocitopatias;

- Outras glomerulopatias imunomediadas.

O próprio algoritmo destaca que proteinúria importante — por exemplo, relação proteína/creatinina >1 g/g — ou hematúria intensa aumentam a suspeita de glomerulonefrite e devem favorecer a realização de biópsia. Nesses casos, ANCA, anti-MBG, C3 e C4 podem ser solicitados de acordo com o contexto clínico.

## E os novos biomarcadores? Já podemos evitar a biópsia?

Ainda não. Mas essa é provavelmente uma das áreas mais interessantes para os próximos anos. O biomarcador que mais chama atenção é a CXCL9 urinária. Dois estudos multicêntricos mostraram capacidade de distinguir nefrite tubulointersticial associada ao ICI de outras causas de LRA. Outros candidatos incluem:

- Receptor solúvel de IL-2 sérico;

- PCR;

- Proteína ligadora de retinol urinária;

- TNF-α urinário;

- MCP-1 urinário;

- Aumento da captação renal de FDG no PET-CT.

A CXCL9 urinária apresentou desempenho diagnóstico promissor, e um dos estudos reportou AUC de 0,83 para distinguir ICI-AKI de outras etiologias. Mas o ADQI é cuidadoso: nenhum desses biomarcadores está validado o suficiente para substituir a avaliação clínica ou a biópsia. Podem funcionar como ferramentas auxiliares em centros onde estão disponíveis.

## Suspeitei de nefrite por ICI. Quando iniciar corticoide?

Cedo. Esse é provavelmente o ponto terapêutico mais importante do documento. O consenso recomenda início empírico precoce de glicocorticoide, inclusive enquanto se aguarda a biópsia quando a suspeita clínica é alta.

Por quê? Dados observacionais sugerem que iniciar corticoide dentro dos primeiros três dias após o diagnóstico, em comparação com início mais tardio, está associado a maior probabilidade de recuperação renal. As diretrizes utilizadas como base recomendam, em geral, prednisona ou equivalente 0,5–1 mg/kg/dia. Doses maiores ou administração intravenosa costumam ser reservadas para apresentações mais graves, especialmente pacientes hospitalizados ou com necessidade de terapia renal substitutiva. Mas vale lembrar: não temos ensaio clínico randomizado definindo a melhor dose.


## E precisamos realmente manter corticoide por 6–8 semanas?

Talvez não em todos os pacientes. Historicamente, várias recomendações sugerem tratamento por 4–8 semanas. O problema é que essa duração não foi estabelecida por bons ensaios clínicos. Dois estudos observacionais mostraram que esquemas mais curtos, em torno de 3–4 semanas, tiveram taxas semelhantes de recorrência em comparação com tratamentos mais prolongados.

Isso levou o ADQI a propor uma abordagem individualizada. A duração deve considerar:

- Gravidade da LRA;

- Velocidade de resposta;

- Outros eventos adversos imunológicos;

- Toxicidade do corticoide;

- Fragilidade do paciente;

- Risco de recorrência;

- Urgência para reiniciar o tratamento oncológico.

Isso é particularmente importante porque altas doses de corticoide não são inocentes e existe preocupação de que imunossupressão excessiva possa prejudicar a resposta antitumoral.

## E quando o paciente não responde ao corticoide?

A nefrite intersticial associada ao ICI é refratária ou recorrente em aproximadamente 16%–23% dos pacientes. Se o paciente foi tratado empiricamente e não melhorou, o consenso reforça: é hora de reconsiderar seriamente a biópsia renal. Se a nefrite associada ao ICI for confirmada, podemos considerar imunossupressão de segunda linha. Entre as opções discutidas:

- Infliximabe;

- Micofenolato;

- Tocilizumabe.

O infliximabe tem atualmente os dados clínicos mais interessantes. Em uma série citada pelo consenso, 8 de 10 pacientes (80%) com doença refratária ou recorrente tratados com infliximabe apresentaram recuperação renal, e seis dos oito respondedores receberam apenas uma dose. É uma estratégia promissora, mas ainda sustentada por evidência de baixa qualidade. Não estamos falando de um novo padrão de tratamento.

## E talvez a pergunta mais difícil: depois que o rim melhora, podemos reiniciar o ICI?

Sim. E o consenso é relativamente favorável ao *rechallenge*. Esse é outro ponto muito relevante. O maior estudo disponível encontrou recorrência de ICI-AKI em menos de 20% dos pacientes submetidos à reintrodução do ICI. Portanto, ter apresentado ICI-AKI não significa automaticamente que o paciente nunca mais poderá receber imunoterapia.

A decisão deve equilibrar duas coisas. De um lado, quanto o paciente precisa do ICI (doença neoadjuvante, adjuvante ou metastática; benefício esperado; resposta anterior; alternativas terapêuticas; velocidade de progressão). Do outro, qual seria o custo de uma nova toxicidade (gravidade da IRA anterior; recuperação completa ou parcial; necessidade prévia de diálise; envolvimento de outros órgãos; necessidade de imunossupressão de segunda linha; DRC basal; consequências caso uma nova LRA ocorra).

Não é uma decisão exclusivamente nefrológica nem exclusivamente oncológica.


### E quem já tem DRC avançada ou está em diálise?

Aqui há uma mensagem importante: a insuficiência renal, por si só, não impede o uso dos ICIs. Essas drogas são anticorpos monoclonais degradados principalmente por proteólise e não dependem de eliminação renal significativa. Por isso, não é necessário ajustar a dose do ICI de acordo com a função renal.

Os dados em DRC avançada ainda são limitados, mas os estudos disponíveis não demonstram um aumento claro das toxicidades imunológicas. Obviamente, um paciente com TFGe muito baixa tem menos reserva funcional e pode necessitar de diálise mais facilmente caso desenvolva LRA. Nos pacientes já em falência renal, as séries disponíveis sugerem que os ICIs podem ser utilizados.

## E no transplantado renal?

Aqui o cenário é bem diferente. O tratamento com ICI está associado a risco importante de rejeição do enxerto, historicamente em torno de 20%–40%, frequentemente ocorrendo precocemente, em aproximadamente 2–3 semanas após o início do tratamento.

Mas os estudos mais recentes sugerem algo interessante: modificar cuidadosamente a imunossupressão pode reduzir esse risco. O estudo com cemiplimabe, por exemplo, utilizou um inibidor de mTOR associado a um esquema dinâmico de prednisona e observou zero episódios de rejeição entre 12 pacientes, com resposta objetiva tumoral de 45%. São números pequenos e não permitem conclusões definitivas, mas reforçam um conceito: ICI em transplantado renal não é necessariamente proibido — exige estratégia.

## O que muda na prática depois deste consenso?

Talvez possamos resumir o documento em uma sequência mental bastante simples:

1. Paciente usando ICI desenvolveu IRA? Primeiro, não culpe automaticamente a imunoterapia. Procure causas alternativas.

2. Depois, pergunte: Qual é minha probabilidade pré-teste de ICI-AKI? Veja IBP, combinação de ICIs, DRC, outros eventos imunológicos, sedimento urinário e evolução clínica.

3. Se a probabilidade for alta: suspenda temporariamente o ICI, retire possíveis drogas causadoras de nefrite e considere corticoide precocemente.

4. Se houver dúvida diagnóstica relevante: biopsie.

5. Se houver muita proteinúria ou hematúria: pense além da nefrite intersticial e biopsie.

6. Se não responder ao corticoide: reconsidere o diagnóstico, faça biópsia e eventualmente discuta segunda linha de imunossupressão.

7. E, depois da recuperação: não descarte automaticamente a possibilidade de reintroduzir o ICI.

## **Mensagem final do NefroAtual**

Esse consenso talvez marque uma mudança importante na forma como encaramos a IRA associada aos inibidores de checkpoint.

A estratégia deixa de ser simplesmente “creatinina subiu → suspender imunoterapia → corticoide”.

O raciocínio passa a ser baseado em probabilidade diagnóstica, biópsia quando ela realmente pode mudar a conduta, tratamento precoce quando a suspeita é alta e discussão ativa sobre reintrodução da imunoterapia após a recuperação renal.

E existe uma mensagem especialmente importante para nós, nefrologistas: impedir definitivamente uma terapia oncológica potencialmente salvadora também pode ser uma forma de causar dano.

A melhor decisão provavelmente estará cada vez mais no equilíbrio entre oncologia, nefrologia, patologia e o próprio paciente.

E você: sabia que, após uma IRA associada ao ICI, a recorrência após o rechallenge ocorre em menos de 20% dos casos? Já participou, na prática clínica, da decisão de reiniciar a imunoterapia depois de uma nefrite associada ao ICI?

## Referência:

Gupta S, et al. Immune Checkpoint Inhibitor–Associated Acute Kidney Injury: A Report from the 34th Acute Disease Quality Initiative (ADQI) Consensus Conference. Journal of the American Society of Nephrology (JASN). 2026. DOI: 10.1681/ASN.0000001232.