Lítio e rim: a noctúria pode ser o primeiro sinal de uma nefrotoxicidade silenciosa

## Começando pelo caso clínico

Uma mulher de 58 anos com transtorno bipolar usa lítio há 14 anos, com excelente controle psiquiátrico. Nos últimos meses, começa a relatar que acorda três ou quatro vezes por noite para urinar e passou a andar com uma garrafa de água o tempo inteiro.

A creatinina, que era 0,9 mg/dL alguns anos atrás, agora está em 1,4 mg/dL. A TFGe caiu progressivamente para 46 mL/min/1,73 m². O lítio sérico está em 0,7 mEq/L — perfeitamente dentro da faixa terapêutica.

O psiquiatra pergunta: “Precisamos suspender o lítio?”

E talvez exista uma pergunta ainda anterior: “Será que a noctúria já estava avisando que o rim estava sofrendo muito antes da queda da TFGe?”

Essa excelente revisão de Krishnan e Perazella, publicada no JASN em 2026, organiza exatamente esse raciocínio.

## O lítio pode lesar o rim mesmo com nível sérico “normal”?

Pode!! E esse é provavelmente um dos pontos mais importantes do artigo. O lítio tem uma janela terapêutica muito estreita, mas a nefrotoxicidade crônica não depende apenas de episódios de intoxicação.

O medicamento é livremente filtrado e aproximadamente 75–80% do lítio filtrado é reabsorvido no túbulo proximal, acompanhando vias relacionadas ao transporte de sódio. Uma pequena quantidade chega ao néfron distal e entra na célula principal através do ENaC. E é justamente aí que começa boa parte do problema.

O esquema da Figura 1 do artigo deixa isso muito didático: situações que tornam o rim mais ávido por sódio — hipovolemia, queda da TFGe, uso de diuréticos, bloqueadores do sistema renina-angiotensina e AINEs — também aumentam o risco de retenção e toxicidade pelo lítio.

Ou seja: quando o rim tenta reabsorver sódio, ele pode acabar reabsorvendo lítio junto.


## Qual é a manifestação renal mais comum do uso crônico de lítio?

Não é DRC. É a resistência à arginina vasopressina (AVP-R), nova terminologia para aquilo que tradicionalmente chamávamos de diabetes insípido nefrogênico. A prevalência descrita é de aproximadamente 20–40%, podendo chegar a 70% em algumas séries.

E aqui aparece um detalhe muito útil para a consulta: qual pode ser o primeiro sintoma? **Noctúria.**

Antes mesmo daquela poliúria exuberante de 5 ou 6 litros por dia, o paciente pode simplesmente começar a dizer: “Estou levantando mais vezes à noite para urinar.” Vale perguntar ativamente. A poliúria é definida no artigo como débito urinário >3 L/dia, frequentemente acompanhada de sede e polidipsia.

## Mas por que o lítio causa tanta poliúria?

O lítio entra na célula principal pelo ENaC e se acumula intracelularmente. A partir daí, interfere em diferentes vias de sinalização, incluindo a GSK-3β, reduzindo a expressão e o tráfego da aquaporina-2 (AQP2).

Resultado? Mesmo que exista vasopressina circulando, o ducto coletor perde a capacidade adequada de responder a ela. A água deixa de ser reabsorvida, a urina permanece diluída e aparece a poliúria. Com exposição prolongada, ocorre ainda remodelamento tubular, fibrose e formação de microcistos.

## Como investigar um paciente usando lítio que começou a urinar muito?

Antes de chamar tudo de AVP-R, é preciso confirmar que existe poliúria e entender sua natureza. O algoritmo da Figura abaixo propõe inicialmente:

1. Confirmar débito urinário >3 L/dia.

2. Avaliar osmolaridade urinária.

3. Excluir diurese osmótica.

4. Avaliar osmolaridade e sódio séricos.

Uma urina persistentemente diluída, particularmente com osmolaridade urinária <300 mOsm/kg diante de osmolaridade plasmática elevada, favorece AVP-R. O teste clássico continua sendo a privação hídrica seguida de desmopressina, embora o artigo destaque uma ferramenta muito interessante: a copeptina.

Tem copeptina disponível? Uma copeptina basal >21,4 pmol/L apresentou sensibilidade e especificidade de 100% para AVP-R nos estudos citados pela revisão. Ainda não é um exame rotineiramente disponível em muitos locais, mas vale guardar esse número.


## E como tratar a poliúria induzida por lítio?

Aqui vem uma das partes mais práticas da revisão. É obrigatório suspender o lítio? Não. Especialmente quando o benefício psiquiátrico é grande. Em casos recentes, reduzir a dose ou retirar o lítio pode melhorar o defeito de concentração. Mas, após exposição prolongada, a alteração pode tornar-se parcialmente ou completamente irreversível. Então o tratamento frequentemente passa a ser direcionado à poliúria.

### Primeira intervenção esquecida: reduzir a carga de solutos

Quanto menor a quantidade de osmóis que precisam ser eliminados na urina, menor o volume urinário necessário. Os autores recomendam particularmente:

- **Sódio:** aproximadamente 2 g/dia.

- **Proteína:** evitar dietas hiperproteicas, particularmente consumo >1,2 g/kg/dia.

Não é uma “dieta sem proteína”. A ideia é reduzir carga osmótica sem provocar desnutrição.

### E a amilorida?

Aqui está talvez a mensagem farmacológica mais interessante do artigo. A amilorida faz muito sentido fisiopatologicamente porque bloqueia o ENaC, justamente uma das portas pelas quais o lítio entra na célula principal. Menos entrada de lítio significa menor acúmulo intracelular e menor toxicidade. Pequenos estudos em humanos encontraram redução da poliúria e aumento da osmolaridade urinária com amilorida 10 mg/dia.

### E tiazídico?

Também funciona. Ao provocar discreta contração volêmica, aumenta-se a reabsorção proximal de sódio e água, reduzindo a quantidade de água entregue aos segmentos distais. A combinação amilorida + tiazídico pode ser particularmente eficaz. Mas existe uma pegadinha importante: o que acontece com o lítio sérico? Pode subir. Portanto, mexeu no tratamento da poliúria, monitore novamente o nível sérico de lítio.

### E AINE?

Pode reduzir rapidamente a poliúria porque reduz prostaglandina E2 e aumenta a resposta à vasopressina. Mas existe uma contradição óbvia: o mesmo AINE que melhora a poliúria pode provocar intoxicação por lítio e piorar a função renal. Por isso, os autores reservam essa estratégia principalmente para situações refratárias e com muita cautela.

## Quando começa a aparecer DRC pelo lítio?

Aqui o tempo importa bastante. A DRC associada ao lítio geralmente aparece após mais de 10 anos de exposição, e a progressão costuma ser lenta. A perda média de TFGe descrita é aproximadamente 0,7–2 mL/min/ano. Após mais de 20 anos de exposição, alguns estudos sugerem risco de falência renal 6–8 vezes maior.

Ainda assim, o risco absoluto de chegar à falência renal permanece relativamente baixo. E normalmente quem progride tem outros fatores associados: hipertensão, diabetes, proteinúria, episódios repetidos de intoxicação, DRC prévia ou exposição a outros nefrotóxicos.

## “Mas o lítio do meu paciente sempre ficou terapêutico.”

Isso não exclui nefrotoxicidade. A revisão chama atenção até para pacientes com níveis entre 0,50–0,58 mEq/L, abaixo da faixa usual de manutenção de 0,6–0,8 mEq/L, nos quais também foi encontrada associação com maior risco de DRC. Então o conceito não deve ser “lítio normal = rim protegido”. O raciocínio mais apropriado é: dose cumulativa + duração da exposição + susceptibilidade individual + episódios de toxicidade + comorbidades.

## Microcistos renais: vale procurar?

A nefropatia crônica pelo lítio é predominantemente tubulointersticial, com atrofia tubular e fibrose. Um achado bastante característico são os microcistos, principalmente derivados do túbulo distal e ducto coletor. Mais de 5 microcistos na RM esteve associado a TFGe <45 mL/min/1,73 m². Como ultrassom e TC têm menor sensibilidade para lesões tão pequenas, os autores consideram a RM renal com protocolo apropriado o exame de imagem de escolha quando essa informação for clinicamente relevante.


## Quando encaminhar para o nefrologista?

A revisão sugere encaminhamento quando houver, entre outras situações:

- Queda persistente ou progressiva da TFGe, especialmente <60 mL/min/1,73 m².

- Noctúria, poliúria ou sede excessiva.

- Densidade urinária persistentemente <1,010.

- Hipernatremia.

- Nova hematúria ou albuminúria importante.

- Mais de 5 microcistos na RM.

- Hipercalcemia ou nefrolitíase.

## E o cálcio?

O lítio pode alterar o receptor sensor de cálcio, aumentar a secreção de PTH e provocar hiperparatireoidismo e hipercalcemia. Na revisão, hipercalcemia relacionada ao lítio aparece em aproximadamente 4% dos usuários crônicos. Isso importa para o nefrologista porque pode aumentar nefrolitíase, defeito de concentração urinária e progressão da DRC. Por isso, cálcio faz parte do acompanhamento regular desses pacientes.

## Então quando suspender o lítio?

Não existe um número mágico de TFGe que automaticamente determine a suspensão. O lítio pode ser extremamente eficaz para o transtorno bipolar, e sua retirada pode aumentar recaída psiquiátrica e risco de suicídio. Portanto, a decisão deve envolver paciente, psiquiatra, nefrologista e equipe de atenção primária. Quando possível, o primeiro movimento pode ser:

1. Usar a menor dose efetiva.

2. Considerar administração uma vez ao dia.

3. Buscar níveis séricos mais baixos, como 0,4–0,6 mEq/L, quando psiquiatricamente aceitável.

4. Evitar AINEs e outros fatores que aumentem a concentração do lítio.

5. Acompanhar a inclinação da queda da TFGe, e não apenas uma creatinina isolada.

6. Considerar amilorida.

Se a função renal continuar piorando apesar dessas medidas, a suspensão passa a ganhar peso. E, se for suspenso, os autores recomendam retirada gradual ao longo de 2–4 semanas, com introdução precoce de terapia psiquiátrica alternativa.

## E na intoxicação aguda?

A toxicidade aguda costuma ocorrer com lítio sérico >1,5 mEq/L e pode produzir manifestações gastrointestinais, neurológicas, cardíacas e renais. A IRA frequentemente resulta de uma combinação de natriurese, aquarese, perdas gastrointestinais e redução da ingestão, levando à hipovolemia e queda da TFGe. O tratamento envolve suspensão do lítio e reposição volêmica vigorosa. Nos casos graves, a remoção extracorpórea pode ser necessária.

## O acompanhamento que não deveríamos esquecer

**Antes de iniciar lítio:** função renal, cálcio, função tireoidiana, urinálise com atenção à densidade urinária e ECG.

**Durante o tratamento:** lítio aproximadamente a cada 3 meses e avaliação renal pelo menos a cada 6–12 meses, com maior frequência nos pacientes de risco. E talvez a pergunta mais simples da consulta seja uma das mais importantes: “Quantas vezes você acorda à noite para urinar?”

### Mensagem final do NefroAtual

A nefrotoxicidade pelo lítio não começa quando a creatinina sobe. Muitas vezes, ela começa anos antes, com noctúria, perda da capacidade de concentração urinária e poliúria. O grande desafio também não é simplesmente decidir entre “manter ou suspender lítio”. A abordagem moderna é muito mais individualizada: reconhecer precocemente a toxicidade, reduzir a exposição quando possível, eliminar fatores que aumentam a concentração de lítio, tratar a AVP-R — com destaque para a amilorida — e acompanhar cuidadosamente a trajetória da TFGe.

E principalmente: lembrar que um nível sérico terapêutico de lítio não exclui nefrotoxicidade crônica.

## **Referência:**

[Krishnan N, Perazella MA. Diagnosis and Management of Acute and Chronic Lithium-Associated Nephrotoxicity. Journal of the American Society of Nephrology (JASN). 2026;37:1789–1801.](https://jasn.asnjournals.org/)