Albuminúria como alvo terapêutico na DRC: chegou a hora de tratar até atingir uma meta?

## Situação comum no consultório:

Imagine um paciente de 62 anos, com diabetes tipo 2, hipertensão arterial e doença renal crônica (DRC) G3aA3. Sua TFGe é de 48 mL/min/1,73 m² e a relação albumina/creatinina urinária (RAC) é de 850 mg/g. O paciente usa losartana 100 mg/dia, dapagliflozina 10 mg/dia e apresenta pressão arterial de 124/76 mmHg. A hemoglobina glicada é de 6,8% e o potássio sérico, de 4,5 mEq/L.

Você decide acrescentar finerenona, considerando a persistência da albuminúria e o elevado risco de progressão renal. Três meses depois, o paciente retorna. A TFGe permanece em 47 mL/min/1,73 m², o potássio é de 4,8 mEq/L e a RAC caiu para 420 mg/g (uma redução de aproximadamente 51%).

Você considera que atingiu seu objetivo terapêutico? E se a RAC tivesse caído apenas 10%? Você manteria o mesmo tratamento ou procuraria outra estratégia para reduzir ainda mais a albuminúria? Agora imagine que, apesar da redução de 51%, o paciente ainda apresenta RAC de 420 mg/g. Esse valor residual justificaria acrescentar outro medicamento?

Essas perguntas refletem uma mudança importante na maneira de pensar o tratamento da DRC. Durante décadas, utilizamos a albuminúria principalmente para diagnóstico, classificação e prognóstico. Mas será que chegou o momento de utilizá-la também como uma meta terapêutica, de maneira semelhante ao que fazemos com a pressão arterial e o LDL-colesterol? Uma revisão publicada no *American Journal of Kidney Diseases*, por Rashid, Heerspink e Inker, discute as evidências que sustentam essa proposta.

## 1. Por que a albuminúria é tão importante?

Sabemos que a albuminúria é um dos principais marcadores prognósticos da DRC. Quanto maior a albuminúria, maior o risco de progressão para falência renal, eventos cardiovasculares e mortalidade, independentemente da TFGe. Entretanto, os autores reforçam um conceito importante: a albuminúria não é apenas um marcador de lesão renal. Ela também reflete mecanismos envolvidos na própria progressão da doença.

Para explicar isso, a revisão apresenta três hipóteses fisiopatológicas clássicas:

- **A hipótese de Brenner:** a perda de néfrons provoca hiperfiltração nos néfrons remanescentes, aumento da pressão intraglomerular e lesão progressiva dos podócitos e da barreira de filtração. A albuminúria surge como consequência desse processo.

- **A hipótese de Remuzzi:** o excesso de proteínas filtradas provoca lesão tubular, inflamação e fibrose intersticial. Dessa forma, a proteinúria deixa de ser apenas uma consequência da doença glomerular e passa a participar de sua progressão.

- **A hipótese de Steno:** a albuminúria representa também uma manifestação de disfunção endotelial sistêmica, ajudando a explicar sua forte associação com eventos cardiovasculares.

Esses mecanismos não são mutuamente exclusivos. Na prática, a albuminúria pode refletir simultaneamente hipertensão intraglomerular, lesão glomerular e tubular e disfunção vascular sistêmica. Por isso, uma redução da albuminúria pode indicar que estamos modificando processos importantes na fisiopatologia da doença renal.


## 2. Reduzir a albuminúria realmente significa reduzir o risco de falência renal?

Essa é a pergunta central. A relação entre o valor basal da albuminúria e o prognóstico renal é bastante conhecida, mas o ponto mais interessante é que a mudança da albuminúria ao longo do tempo também fornece informação prognóstica.

Os autores citam uma metanálise de 28 coortes, envolvendo 693.816 indivíduos, que investigou a associação entre mudanças na albuminúria e o risco subsequente de falência renal. Uma redução de 30% na RAC ao longo de dois anos esteve associada a uma redução relativa de 17% no risco de doença renal terminal (HR 0,83; IC 95%: 0,74–0,94). Isso sugere que não basta conhecer a RAC inicial; a trajetória da albuminúria também importa.

Entretanto, precisamos fazer uma distinção fundamental: uma associação observacional entre redução de albuminúria e menor risco renal não demonstra, isoladamente, que qualquer intervenção capaz de reduzir a RAC produzirá o mesmo benefício clínico. Para sustentar essa interpretação, precisamos avaliar se os efeitos dos tratamentos sobre a albuminúria acompanham seus efeitos sobre a progressão renal em ensaios clínicos randomizados.

## 3. Por que a redução de 30% da albuminúria ganhou tanta importância?

Uma metanálise recente do grupo CKD-EPI, destacada pelos autores, avaliou dados individuais de participantes de ensaios clínicos randomizados. O objetivo foi determinar até que ponto a redução da RAC poderia funcionar como um desfecho substituto (*surrogate endpoint*) para a progressão da DRC.

Os resultados mostraram que, entre os ensaios, cada redução adicional de 30% na média geométrica da RAC associou-se a aproximadamente 19% menos risco do desfecho renal clínico. Os modelos também estimaram que uma redução da RAC de 30%, atribuível ao tratamento, corresponderia a um HR mediano previsto de aproximadamente 0,75 para o desfecho renal.

Mas atenção: isso não significa que um paciente individual que reduz sua RAC em 30% terá obrigatoriamente uma redução de 25% no risco de falência renal. Essa relação foi demonstrada principalmente no nível dos efeitos médios dos tratamentos entre ensaios clínicos. A resposta individual pode variar de acordo com a doença de base, função renal, albuminúria inicial, tratamento utilizado e outros fatores.

## 4. Quanto cada classe terapêutica consegue reduzir a albuminúria?

A revisão reúne resultados de ensaios clínicos que avaliaram diferentes intervenções. Os efeitos variam bastante de acordo com a população, a doença renal de base, a duração do acompanhamento e o comparador utilizado.

| Classe / tratamento | Estudo | Redução aproximada da albuminúria |

| :--- | :--- | :--- |

| Losartana | RENAAL | 28% |

| Irbesartana | IDNT | 30% vs. placebo |

| Canagliflozina | CREDENCE | 29% |

| Dapagliflozina | DAPA-CKD | 29,3% |

| Empagliflozina | EMPA-KIDNEY | 19% |

| Finerenona | FIDELIO-DKD | 31% |

| Finerenona | FIGARO-DKD | 32% |

| Semaglutida | FLOW | 32% |

| Semaglutida | SMART | 52,1% |

| Atrasentana | ALIGN | 36,1% |

| Baxdrostat | FIGHTN | 55,2% |

*Valores selecionados da Tabela 4 do artigo. Representam efeitos observados em diferentes populações, momentos e comparadores. Não devem ser utilizados como uma comparação direta de eficácia entre medicamentos.*

Atualmente, temos diversas classes com mecanismos de ação diferentes que conseguem reduzir a albuminúria de maneira relevante. Isso cria uma oportunidade que não existia há alguns anos: combinar intervenções que atuam em diferentes mecanismos de progressão renal para tentar obter reduções adicionais da albuminúria.

## 5. O que acontece quando combinamos os medicamentos?

A revisão destaca estudos recentes que investigaram essa questão:

- **CONFIDENCE:** A combinação de empagliflozina e finerenona reduziu a RAC em aproximadamente 52% após seis meses, em comparação com reduções próximas de 30% com cada medicamento isoladamente.

- **ZENITH-CKD:** A associação de zibotentana com dapagliflozina reduziu a albuminúria em aproximadamente 53%, enquanto a dapagliflozina isolada produziu redução próxima de 28%.

Os resultados reforçam a possibilidade de efeitos adicionais com terapias combinadas. Entretanto, nem toda combinação produz necessariamente uma redução adicional importante da RAC. Um estudo que avaliou a adição de semaglutida à empagliflozina, por exemplo, não demonstrou redução adicional estatisticamente significativa da albuminúria após 26 semanas. Isso é importante, pois medicamentos podem oferecer benefícios renais por diferentes mecanismos, nem todos completamente capturados pela alteração da RAC.

## 6. Precisamos iniciar todas as medicações simultaneamente?

Os autores discutem uma alternativa: utilizar a resposta da albuminúria para orientar a escolha, a titulação e a combinação de medicamentos. Em vez de simplesmente acrescentarmos todas as terapias disponíveis, poderíamos acompanhar a resposta individual e intensificar o tratamento de acordo com a albuminúria residual. Esse conceito é chamado de tratamento direcionado a uma meta, ou *treat-to-target*.

Não se trata de abandonar os tratamentos comprovadamente nefroprotetores. A proposta é acrescentar a resposta da albuminúria à tomada de decisão. O problema é que ainda não temos ensaios clínicos prospectivos demonstrando que uma estratégia de tratamento guiada pela RAC seja superior a uma estratégia baseada nas indicações clínicas atualmente estabelecidas. Portanto, o *treat-to-target* da albuminúria é uma proposta promissora, mas ainda não uma estratégia validada para aplicação universal.

## 7. Qual deveria ser a meta de albuminúria?

A redução de pelo menos 30% da albuminúria já possui sustentação científica importante como marcador de resposta terapêutica. Entretanto, os autores argumentam que, diante da eficácia das combinações mais recentes, talvez seja possível buscar reduções mais expressivas (40%, 50% ou mais). Outra possibilidade seria buscar a normalização da albuminúria, definida como RAC inferior a 30 mg/g.

Existe um problema: ainda não sabemos qual redução percentual ou valor absoluto deve ser considerado a meta ideal para diferentes populações com DRC. Também não sabemos se intensificar sistematicamente o tratamento até atingir essas metas proporcionará benefícios suficientes para compensar os possíveis efeitos adversos e custos.

## 8. Com que frequência devemos medir a RAC?

Os autores destacam que os efeitos antiproteinúricos de muitos tratamentos já estão amplamente estabelecidos após quatro a seis semanas. Por isso, propõem que avaliações mensais da albuminúria poderiam ser razoáveis durante períodos de ajuste terapêutico.

Entretanto, precisamos lembrar que a albuminúria apresenta variabilidade biológica importante (exercício físico, infecção urinária, hematúria, alterações hemodinâmicas). Por isso, decisões terapêuticas relevantes não deveriam ser baseadas em uma única medida isolada. A amostra da primeira urina da manhã pode ajudar a reduzir a variabilidade. Na prática, medir a RAC de forma seriada faz sentido, mas interpretar sua trajetória é mais importante do que reagir automaticamente a pequenas oscilações.

## 9. O conceito de albuminúria residual: estamos satisfeitos cedo demais?

Tradicionalmente, consideramos que o paciente está adequadamente tratado quando recebe os medicamentos indicados e apresenta boa tolerância. Mas e se ele continuar com albuminúria elevada? A revisão destaca que a albuminúria persistente durante o tratamento se associa a maior risco de desfechos renais e cardiovasculares.

Por isso, ela pode identificar pacientes nos quais uma intensificação terapêutica merece ser considerada. Entretanto, precisamos distinguir duas situações:

- **Resposta relativa:** quanto a RAC caiu em comparação com o valor anterior?

- **Risco residual:** qual é a RAC absoluta que permanece após o tratamento?

A interpretação ideal precisa considerar as duas dimensões, além da TFGe e do contexto clínico.

## 10. E como colocar essa abordagem em prática?

Voltando ao nosso caso clínico (RAC inicial de 850 mg/g, após finerenona chegou a 420 mg/g):

1. Confirmar a resposta com medidas confiáveis e avaliar possíveis fontes de variabilidade.

2. Revisar a pressão arterial, ingestão de sódio, adesão e adequação das doses dos medicamentos.

3. Avaliar a segurança do tratamento, incluindo potássio, TFGe e tolerabilidade.

4. Considerar se existem outras terapias com indicação estabelecida para esse paciente e que ainda não foram utilizadas.

5. Utilizar a albuminúria residual como parte da avaliação do risco renal e da decisão sobre eventual intensificação.

O ponto essencial é que a redução da RAC não deve substituir os demais critérios de decisão. Medicamentos com benefício comprovado sobre desfechos renais e cardiovasculares não devem ser retirados simplesmente porque a redução da albuminúria foi pequena.

## 11. Existe um problema ainda mais básico: estamos medindo albuminúria suficientemente?

Os autores chamam atenção para um dado preocupante.

Em um estudo envolvendo mais de um milhão de adultos em 33 sistemas de saúde dos Estados Unidos, apenas 6,7% daqueles com proteinúria detectada pela fita reagente realizaram uma quantificação confirmatória da RAC no período de um ano.

Em outra análise internacional, a albuminúria foi avaliada em apenas 35% das pessoas com diabetes e 4% daquelas com hipertensão.

Ou seja, enquanto discutimos estratégias sofisticadas de tratamento guiado por biomarcadores, uma grande parcela dos pacientes sequer realiza a avaliação básica da albuminúria.

Esse é um problema particularmente relevante em sistemas de saúde com dificuldades de acesso e acompanhamento longitudinal.

Antes de adotarmos metas mais ambiciosas, precisamos garantir que a RAC seja efetivamente solicitada, interpretada e acompanhada.

A implementação de uma estratégia baseada na albuminúria exige não apenas novos medicamentos, mas também organização do cuidado, monitorização laboratorial e integração entre nefrologia, atenção primária, cardiologia e endocrinologia.

## Quais perguntas ainda precisam ser respondidas?

Apesar do entusiasmo com essa abordagem, permanecem dúvidas importantes.

Qual é a meta ideal de RAC para cada categoria de DRC?

Devemos buscar uma redução percentual, um valor absoluto ou ambos?

Qual é a melhor frequência de monitorização?

Uma estratégia guiada pela albuminúria consegue reduzir a progressão renal mais do que o tratamento convencional baseado nas indicações clínicas?

E, principalmente, quanto da redução da albuminúria representa proteção renal real em diferentes doenças e mecanismos terapêuticos?

Essas perguntas ainda precisam ser respondidas em ensaios clínicos prospectivos.

A própria revisão ressalta que a validação da albuminúria como desfecho substituto permanece incompleta em populações específicas, incluindo doença renal policística, síndrome de Alport, doenças renais raras, pacientes pediátricos e receptores de transplante renal.

Portanto, a utilização de uma meta universal de RAC para todas as doenças renais seria uma simplificação excessiva.

## Mensagem final do NefroAtual

A albuminúria está deixando de ser apenas um marcador estático de diagnóstico e prognóstico para assumir um papel potencialmente mais dinâmico no acompanhamento da DRC.

As evidências mostram que sua redução durante o tratamento está associada a melhores desfechos renais e que diversas terapias nefroprotetoras promovem reduções expressivas da RAC.

Além disso, estudos recentes demonstram que a combinação de medicamentos com mecanismos complementares pode produzir reduções adicionais importantes da albuminúria.

A proposta de utilizar a RAC como uma meta terapêutica representa uma evolução interessante na individualização do tratamento.

Entretanto, precisamos reconhecer que ainda faltam estudos demonstrando que intensificar o tratamento especificamente para atingir determinada RAC melhore os desfechos clínicos.

Por enquanto, a melhor abordagem é utilizar a albuminúria como marcador de risco e de resposta terapêutica, sem substituir as indicações estabelecidas dos medicamentos nefroprotetores.

Talvez a pergunta mais importante esteja mudando.

Em vez de perguntarmos apenas se o paciente está recebendo todos os medicamentos indicados, poderemos começar a perguntar também quanto de albuminúria conseguimos reduzir e qual risco residual permanece.

E você? Já utiliza a redução percentual da RAC como um parâmetro para decidir quando intensificar o tratamento da DRC? Ou ainda acompanha principalmente a TFGe e considera a albuminúria apenas na avaliação inicial do paciente?

## Referência

Artigo original: Rashid I, Heerspink HJL, Inker LA. An Albuminuria Guided Approach to Risk Stratification and Therapeutic Decision-Making in CKD. American Journal of Kidney Diseases. 2026. DOI: 10.1053/j.ajkd.2026.06.033