Inclisirana na DRC: funciona mesmo com a TFGe reduzida?

## Começando pelo caso clínico

Imagine uma paciente de 72 anos com doença arterial coronariana, diabetes e DRC G3b, com TFGe de 37 mL/min/1,73 m². Mesmo utilizando a maior dose tolerada de estatina, seu LDL permanece em 104 mg/dL. Ela já apresentou sintomas musculares com doses mais elevadas e tem dificuldade para tomar todos os medicamentos diariamente.

Você pensa em intensificar o tratamento hipolipemiante, mas surgem algumas perguntas:

- A inclisirana funciona da mesma maneira quando a função renal está reduzida?

- Existe maior risco de eventos adversos ou de piora da função renal?

- Podemos utilizar esse medicamento também na DRC avançada?

Uma análise conjunta dos estudos ORION-9, ORION-10 e ORION-11 tentou responder justamente a essas questões.

## Primeiro: o que é a inclisirana?

A inclisirana é um pequeno RNA de interferência, o chamado siRNA, que age dentro do hepatócito reduzindo a produção de PCSK9. Com menos PCSK9 disponível, ocorre maior preservação dos receptores hepáticos de LDL e, consequentemente, maior remoção do LDL da circulação.

A grande diferença prática em relação aos anticorpos monoclonais contra PCSK9 é o esquema de administração:

- Primeira dose;

- Nova dose após três meses;

- Depois, uma aplicação a cada seis meses.

Ou seja, após a fase inicial, são apenas duas aplicações por ano. Isso pode ser particularmente interessante para pacientes com polifarmácia ou baixa adesão ao tratamento diário.

## Quem foi estudado?

Os autores realizaram uma análise *post hoc* com dados individuais de 3.660 participantes dos três estudos de fase 3. Os pacientes apresentavam hipercolesterolemia familiar heterozigótica, doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida ou risco equivalente, mantendo LDL elevado apesar da terapia hipolipemiante oral máxima tolerada.

Os participantes foram divididos de acordo com a TFGe:

- TFGe ≥90 mL/min/1,73 m²: 1.610 pacientes

- TFGe 60 a <90 mL/min/1,73 m²: 1.608 pacientes

- TFGe 45 a <60 mL/min/1,73 m²: 300 pacientes

- TFGe 15 a <45 mL/min/1,73 m²: 142 pacientes

Aqui já aparece uma informação importante: embora o artigo fale em DRC avançada, apenas 142 pacientes apresentavam TFGe entre 15 e 45 mL/min/1,73 m². E, dentro desse grupo, somente 14 pacientes tinham TFGe abaixo de 30 mL/min/1,73 m². Nenhum participante apresentava TFGe abaixo de 15 mL/min/1,73 m² ou estava em diálise.

## A redução do LDL foi menor nos pacientes com DRC?

Não. A redução do LDL corrigida pelo placebo e ajustada ao longo do período entre os dias 90 e 540 foi:

- TFGe ≥90 mL/min/1,73 m²: 48,4%

- TFGe 60 a <90 mL/min/1,73 m²: 51,8%

- TFGe 45 a <60 mL/min/1,73 m²: 55,6%

- TFGe 15 a <45 mL/min/1,73 m²: 50,4%

Portanto, a inclisirana reduziu o LDL em aproximadamente 50% em todas as faixas de função renal avaliadas. Não houve interação significativa entre a TFGe basal e a resposta ao tratamento. Em outras palavras, dentro das limitações da amostra, a redução da função renal não pareceu diminuir o efeito da inclisirana.

## O benefício ficou restrito ao LDL?

Também não. A inclisirana reduziu significativamente outros marcadores associados ao risco aterogênico, incluindo:

- Colesterol total;

- Colesterol não HDL;

- Apolipoproteína B;

- Lipoproteína(a);

- Colesterol remanescente.

Na discussão, os autores destacam reduções superiores a 45% no colesterol não HDL e a 42% na apolipoproteína B, independentemente da categoria de TFGe. Isso é relevante porque o perfil lipídico da DRC nem sempre é caracterizado apenas pelo LDL elevado. Muitos pacientes apresentam aumento de partículas aterogênicas ricas em triglicerídeos, colesterol remanescente e lipoproteína(a).

## A inclisirana piorou a função renal?

Não houve sinal de piora da trajetória da função renal durante o estudo. Os pesquisadores avaliaram a proporção de pacientes que apresentaram reduções da TFGe de pelo menos 30%, 40% e 50%. Essas proporções não foram significativamente diferentes entre inclisirana e placebo. A variação da TFGe ao longo do tempo também foi semelhante nos dois grupos.

Mas atenção: isso não significa que a inclisirana seja nefroprotetora. A análise apenas não identificou sinal de piora da função renal durante o período estudado. Além disso, os estudos não coletaram a relação albumina/creatinina urinária nem a relação proteína/creatinina urinária. Portanto, não foi possível avaliar possíveis efeitos sobre albuminúria ou outros marcadores de lesão renal.

## E quanto à segurança?

De maneira geral, o perfil de segurança da inclisirana foi semelhante ao placebo em todas as categorias de TFGe. Eventos adversos e eventos adversos graves tornaram-se mais frequentes à medida que a TFGe diminuía. No entanto, isso ocorreu tanto no grupo inclisirana quanto no grupo placebo, provavelmente refletindo a maior carga de comorbidades dos pacientes com DRC mais avançada.

O evento mais claramente associado à inclisirana foi a reação no local da aplicação. Essas reações foram mais frequentes com o medicamento, mas foram classificadas como leves ou moderadas. Nenhuma reação grave no local da aplicação foi relatada. Também não houve um novo sinal laboratorial de segurança relacionado à redução da função renal.

## Então não é necessário ajustar a dose na DRC?

Os resultados sugerem que a redução do LDL e a tolerabilidade permanecem semelhantes nos estágios de DRC estudados. O artigo também menciona estudos farmacocinéticos anteriores nos quais pacientes com menor função renal apresentaram concentrações plasmáticas iniciais mais elevadas de inclisirana. Entretanto, o medicamento tornou-se indetectável no plasma após aproximadamente 48 horas, sem alteração relevante da resposta sobre o LDL.

Na prática, os dados apresentados não sugerem necessidade de ajuste entre os estágios G1 e G4. Por outro lado, este estudo não permite concluir com segurança sobre pacientes com DRC G5 ou em diálise, porque esses pacientes não foram incluídos.

## A inclisirana já comprovou redução de infarto, AVC ou mortalidade?

Esse é provavelmente o ponto mais importante da análise. Os estudos ORION-9, ORION-10 e ORION-11 foram desenhados principalmente para avaliar redução do LDL e segurança. Eles não foram estudos de desfechos cardiovasculares.

Portanto, este artigo mostra que a inclisirana:

- Reduz o LDL de maneira intensa;

- Mantém essa redução por até 18 meses;

- Funciona de maneira semelhante nas diferentes faixas de TFGe estudadas;

- Apresenta perfil de segurança semelhante ao placebo.

Mas ainda não demonstra diretamente que a inclisirana reduz infarto, AVC, mortalidade cardiovascular ou progressão da DRC nessa população. Os estudos de desfechos cardiovasculares ORION-4, VICTORION-1 Prevent e VICTORION-2 Prevent deverão responder melhor a essa questão.

## Onde esse estudo muda a prática?

Para o paciente com DRC entre os estágios G1 e G4, doença cardiovascular aterosclerótica ou risco cardiovascular muito elevado e LDL persistentemente acima da meta apesar da maior dose tolerada de estatina — com ou sem ezetimiba —, a inclisirana passa a ser uma alternativa plausível para intensificação do tratamento.

Ela pode ser especialmente atraente quando:

- Existe intolerância parcial às estatinas;

- O paciente utiliza muitos comprimidos;

- Há dificuldade de adesão ao tratamento diário;

- O seguimento semestral facilita a administração supervisionada.

Mas não devemos extrapolar esses resultados para pacientes em diálise. Também precisamos lembrar que apenas 14 participantes tinham TFGe entre 15 e 30 mL/min/1,73 m², tornando as estimativas imprecisas nessa faixa. Outro ponto que merece transparência: a análise foi *post hoc*, os subgrupos de TFGe não foram pré-especificados, não houve correção para múltiplas comparações e o estudo foi financiado pela Novartis, fabricante da inclisirana.

## Mensagem final do NefroAtual

A principal mensagem é bastante prática: a redução da função renal, até a faixa estudada de TFGe entre 15 e 45 mL/min/1,73 m², não parece reduzir a resposta hipolipemiante da inclisirana nem acrescentar novos sinais importantes de segurança. A queda do LDL ficou em torno de 50%, com apenas duas aplicações anuais após as doses iniciais. Isso pode ajudar a preencher uma lacuna importante no tratamento cardiovascular dos pacientes com DRC, principalmente quando as metas não são atingidas com estatina e ezetimiba.

Ainda assim, precisamos separar redução de LDL de benefício clínico comprovado. Os dados sobre infarto, AVC, mortalidade e pacientes em diálise continuam pendentes. Você já considerava a inclisirana para pacientes com DRC e dificuldade de atingir a meta de LDL? Ou ainda esperaria os estudos de desfechos cardiovasculares antes de incorporá-la com mais frequência à prática clínica?

## Referência

[Landmesser U, Ray KK, Raal FJ, et al. Inclisiran in Patients with CKD: Post Hoc Pooled Analysis of Three Phase 3 Trials. Journal of the American Society of Nephrology. 2026;37:1497–1506.](https://journals.lww.com/jasn/fulltext/2026/05000/inclisiran_in_patients_with_ckd__post_hoc_pooled.10.aspx)