Infliximab na Nefrite por Inibidores de Checkpoint

## O que sabemos até agora?

> Referências principais:

> • Youssef N et al. Infliximab for Grade III or IV Immune Checkpoint Inhibitor Nephritis. Kidney Int Rep. 2026

> infliximab ICI

> • Barbir EB et al. Biomarker-guided infliximab therapy for ICI-AIN. Nephrol Dial Transplant. 2025

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## 1️⃣ O que é nefritte por ICI?

A nefrotoxicidade associada a imunoterapia é uma toxicidade imuno-mediada (irAE).

#### A principal forma histológica?

➡ Nefrite Intersticial Aguda (NIA) - Responsável por 75–80% dos casos.

Incidência:

• 1–3% com monoterapia

• Até 5% com terapia combinada

Mecanismo:

* Ativação exagerada de linfócitos T

* Infiltrado CD8+, macrófagos, células B

* Expressão elevada de TNF-α e IL-6 no tecido renal

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#### 2️⃣ Principais drogas associadas

🔹 Anti-PD-1

* Nivolumabe

* Pembrolizumabe

🔹 Anti-CTLA-4

* Ipilimumabe

🔹 Terapia combinada (risco maior)

No estudo do KI Reports:

* 60% monoterapia

* 40% combinação

* Mediana de 4 ciclos até o diagnóstico

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#### 3️⃣ Temporalidade da nefrite

⏳ Geralmente ocorre após alguns ciclos (mediana 4 ciclos).

Tempo mediano:

* Início da creatinina alterada → esteroide: 5 dias

* Infliximabe foi iniciado em mediana de 28 dias após esteroide

Ponto crítico:

* Fibrose intersticial pode iniciar em até 7 dias de inflamação ativa (Praga et al., citado no artigo).

* Quanto mais tempo inflamação persistir, menor chance de recuperação completa.

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#### 4️⃣ Tratamento padrão atual

Diretrizes (ASCO / NCCN):

* Suspender ICI

* Prednisona 0,5–1 mg/kg

* Pulsoterapia se grave

* Desmame lento (4–6 semanas ou mais)

Problema:

❗ Menos de 50% recuperam completamente função renal

❗ Casos esteroide-dependentes

❗ Casos esteroide-refratários

❗ Toxicidade cumulativa do corticoide

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#### 5️⃣ Racional para usar infliximabe

Por que bloquear TNF-α?

Análise molecular tem mostrado que a NIA por ICI tem um perfil inflamatório rico em TNF-α. Isso sustenta mecanisticamente o bloqueio de TNF com infliximabe

* Expressão elevada de TNF-α em NIA por ICI

* TNF-α mais elevado nos pacientes que responderam ao tratamento

Interpretação:

👉 A inflamação é fortemente TNF-dependente

👉 Bloquear TNF pode acelerar reversão da injúria

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#### 6️⃣ O que o estudo do KI Reports mostrou?

População:

* 55 pacientes

* NIA comprovada por biópsia

* Grau III ou IV

* 27 esteroide isolado

* 28 esteroide + infliximabe

📌 Principal resultado:

⏱ Tempo para resposta foi significativamente menor com infliximabe

* 33% responderam em 0,5 mês vs 11% com esteroide isolado

* HR ~2,4 para resposta mais rápida

Ou seja:

👉 Inflximabe acelerou recuperação renal

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#### 7️⃣ Houve impacto oncológico?

Não houve diferença em:

* Sobrevida livre de progressão

* Sobrevida global

Mas atenção:

É estudo retrospectivo

Possível viés de seleção

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#### 8️⃣ E quanto à recaída?

Grupo infliximabe teve tendência a mais recaídas tardias…

Possível explicação:

* Pacientes mais graves receberam infliximabe

* Viés de indicação

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#### 9️⃣ Papel dos biomarcadores (artigo NDT 2025)

O estudo da Mayo mostrou uso de:

* sIL-2R sérico

* TNF-α sérico

* TNF-α urinário

* CXCL9 urinário

* RBP urinário

Eles usaram biomarcadores para:

• Diagnóstico

• Monitorar recaída

• Guiar duração do infliximabe

Mensagem prática:

👉 Monitorização seriada pode ajudar a decidir quando parar terapia anti-TNF

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#### 🔟 Como usar infliximabe na prática?

Dose: 5 mg/kg

Frequência:

• Geralmente dose única

• Alguns casos 2–6 doses

Quando considerar?

✔ NIA grau III ou IV

✔ Quando há necessidade de Diálise

✔ Esteroide-refratário

✔ Esteroide-dependente

✔ Resposta lenta ao corticoide

Idealmente iniciar de forma precoce (≤30 dias do início do esteroide mostrou melhor resposta)

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⚠️ Segurança oncológica

Questão delicada, poiso TNF pode ter papel pró e antitumoral.

Dados mistos na literatura. Neste estudo não ocorreu piora clara de PFS ou OS, mas ainda precisamos de estudos prospectivos.

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## 🧩 Conclusão prática

📌 A NIA por ICI é inflamatória, TNF-dependente.

📌 Corticoide continua sendo padrão.

📌 Infliximabe pode acelerar resposta em casos graves.

📌 Biomarcadores podem ajudar a guiar tratamento.

📌 Ainda é estratégia baseada em estudo observacional.

## 🎯 Mensagem Final do NefroAtual

A nefrite associada a imunoterapia não é apenas “mais uma NIA”.

Ela é uma inflamação imuno-mediada com forte assinatura de TNF-α, com risco real de evolução para fibrose se a resposta for lenta.

O corticoide continua sendo o padrão.

Mas o estudo do Kidney International Reports 2026 mostra algo importante:

👉 Em casos graves (grau III–IV), o infliximabe pode acelerar a resposta renal.

👉 Existe plausibilidade biológica clara para bloquear TNF-α.

👉 Ainda faltam estudos prospectivos, mas o racional está cada vez mais consistente.

E talvez a pergunta não seja apenas:

“Quando usar infliximabe?”

Mas sim:

“Estamos demorando demais para bloquear a inflamação?”

E você? Já utilizou infliximabe na NIA por ICI?