Na hipertensão resistente: espironolactona é a melhor droga mesmo? Metanálise compara as principais estratégias

## Introdução

Certamente você tem no seu consultório um paciente com obesidade, diabetes tipo 2 e hipertensão arterial de longa data em uso de losartana 100 mg/dia, anlodipino 10 mg/dia e clortalidona 25 mg/dia.

Imagine que apesar do tratamento, mantém pressão arterial de 158/94 mmHg no consultório. A monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) confirma níveis persistentemente elevados. A adesão foi verificada, a técnica de aferição está adequada e a investigação inicial de causas secundárias não identificou uma etiologia específica.

A creatinina é de 1,1 mg/dL, com TFGe de 76 mL/min/1,73 m² e potássio sérico de 4,3 mEq/L. Você está diante de uma hipertensão arterial resistente. Qual seria a melhor próxima intervenção?

A resposta tradicional é relativamente simples: acrescentar espironolactona. Mas o cenário terapêutico mudou. Hoje temos inibidores da aldosterona sintase, como baxdrostat e lorundrostat, antagonistas dos receptores de endotelina e técnicas de denervação renal. Será que a espironolactona continua sendo a melhor opção? Os novos medicamentos são mais potentes? E a denervação renal já consegue resultados semelhantes aos do tratamento farmacológico?

Uma metanálise em rede publicada em novembro de 2026 no *JACC Advances* procurou responder exatamente a essas perguntas.

## O que os pesquisadores fizeram?

Os autores realizaram uma revisão sistemática e metanálise em rede de ensaios clínicos randomizados que avaliaram tratamentos adicionais para pacientes com hipertensão resistente ou não controlada. A busca incluiu estudos publicados até novembro de 2025. Foram identificados 35 ensaios clínicos, envolvendo 8.648 pacientes. Destes, 30 estudos, com 8.187 participantes, contribuíram para a metanálise em rede.

**Definições importantes:**

- **Hipertensão resistente:** pressão sistólica ≥140 mmHg apesar do uso de pelo menos três anti-hipertensivos em doses plenas, incluindo um diurético.

- **Hipertensão não controlada:** pressão sistólica ≥140 mmHg apesar do uso de pelo menos dois anti-hipertensivos.

O desfecho primário foi a redução da pressão arterial sistólica (PAS) no consultório. Também foram avaliadas a pressão diastólica e as medidas ambulatoriais de 24 horas.

**Intervenções avaliadas:**

- Antagonistas dos receptores mineralocorticoides: espironolactona.

- Inibidores da aldosterona sintase: baxdrostat e lorundrostat.

- Antagonistas dos receptores de endotelina: aprocitentana e darusentana.

- Agonistas alfa-adrenérgicos: clonidina e guanfacina.

- Denervação renal por radiofrequência, ultrassom ou álcool.

## 1. A espironolactona continua sendo a referência?

Sim. Os resultados reforçam a posição que ela já ocupa no tratamento da hipertensão resistente.

- **Hipertensão resistente:** a espironolactona apresentou redução adicional média da PAS de consultório de −12,43 mmHg (ICr 95%: −17,68 a −7,18).

- **Hipertensão não controlada:** o resultado foi de −12,42 mmHg (ICr 95%: −17,80 a −7,04).

- **MAPA:** na população com hipertensão resistente, a espironolactona reduziu a PAS média de 24 horas em aproximadamente 9,7 mmHg.

**O que isso significa na prática?** Para o paciente do caso clínico, com potássio normal e função renal preservada, a espironolactona continua sendo uma escolha muito bem sustentada. Contudo, como a TFGe mediana dos estudos foi de 82 mL/min/1,73 m², precisamos ter cautela ao extrapolar para indivíduos com DRC avançada devido ao risco de hipercalemia.

## 2. E o baxdrostat? Ele pode superar a espironolactona?

O baxdrostat, um inibidor da enzima aldosterona sintase, apresentou resultados expressivos na população com hipertensão não controlada:

- Redução da PAS de consultório de 8,68 mmHg.

- Redução da PAS de 24 horas de 14,60 mmHg.

**Significado clínico:** Embora a redução da pressão ambulatorial tenha sido numericamente maior que a da espironolactona, a metanálise não demonstrou superioridade estatisticamente clara. Além disso, na análise restrita à hipertensão resistente, o baxdrostat não apresentou redução estatisticamente conclusiva da PAS de consultório. Como não houve avaliação formal de segurança ou desfechos de longo prazo, ele ainda não substitui a espironolactona como quarta linha.

## 3. E o lorundrostat? Os dois inibidores da aldosterona sintase são equivalentes?

Não podemos assumir isso. O lorundrostat apresentou redução média da PAS de 24 horas de 7,23 mmHg e da PAS de consultório de 6,18 mmHg (com intervalo de credibilidade incluindo a ausência de efeito). A variação de doses nos estudos pode ter diluído o benefício, limitando a comparação direta com o baxdrostat.

## 4. A denervação renal realmente funciona?

A denervação renal por radiofrequência demonstrou redução significativa da pressão arterial:

- **Hipertensão resistente:** redução da PAS de consultório de −8,74 mmHg (ICr 95%: −12,96 a −4,52).

- **Hipertensão não controlada:** redução de −8,56 mmHg (ICr 95%: −12,09 a −5,02).

- **MAPA:** redução de 4,2 a 4,4 mmHg.

Embora a espironolactona tenha apresentado reduções numericamente maiores, não houve diferença estatisticamente conclusiva entre ela e a denervação para a PAS de consultório. Contudo, para a PAS de 24 horas, a espironolactona mostrou-se superior.

## 5. Toda técnica de denervação renal funciona da mesma maneira?

Não. Somente a **radiofrequência** apresentou evidência de certeza moderada de redução da PAS de consultório. As estimativas para ultrassom e álcool incluíram a ausência de benefício, o que não significa ineficácia, mas indica que a força da evidência varia conforme a técnica e o contexto.

### 6. E as outras opções, como clonidina e aprocitentana?

A metanálise não demonstrou benefício estatisticamente conclusivo da clonidina e guanfacina. A aprocitentana e a darusentana apresentaram resultados favoráveis em metanálises convencionais, mas não foram conclusivas nesta análise em rede. Elas permanecem como alternativas em situações específicas, mas com menor nível de evidência comparativa.

### 7. Resumo dos resultados (Hipertensão não controlada)

| Tratamento adicional | Redução da PAS (Consultório) | Redução da PAS (MAPA 24h) |

| :--- | :--- | :--- |

| Espironolactona | −12,42 mmHg | −9,62 mmHg |

| Baxdrostat | −8,68 mmHg | −14,60 mmHg |

| Denervação (Radiofrequência) | −8,56 mmHg | −4,22 mmHg |

| Lorundrostat | −6,18 mmHg | −7,23 mmHg |

| Darusentana | −5,31 mmHg | −7,01 mmHg |

### 8. Limitações importantes

- **Acompanhamento curto:** mediana de 12 semanas.

- **População:** TFGe mediana de 82 mL/min/1,73 m², limitando a extrapolação para DRC avançada.

- **Heterogeneidade:** variações no tratamento de base.

- **Falta de comparações diretas:** as estimativas em rede dependem de pressupostos metodológicos.

- **Segurança:** não houve análise formal de eventos adversos ou custo-efetividade.

## 9. Como aplicar no consultório?

Para o paciente do caso clínico, a conduta mais bem sustentada continua sendo a introdução de **espironolactona**, com monitorização rigorosa de potássio e função renal. Antes, confirme a verdadeira resistência, avalie a adesão e exclua causas secundárias.

A denervação renal por radiofrequência é uma alternativa para pacientes selecionados, via decisão compartilhada, especialmente se houver intolerância medicamentosa ou dificuldades de adesão. Não há autorização baseada em evidências para substituir indiscriminadamente a espironolactona por novas tecnologias.

## Opinião NefroAtual

A hipertensão resistente deixou de ser um cenário com poucas alternativas. A espironolactona continua sendo a referência, sendo eficaz e de baixo custo. O baxdrostat é promissor, especialmente pela redução na MAPA, mas ainda não superou a espironolactona. A denervação renal por radiofrequência amplia as opções, mas a individualização permanece soberana: o melhor tratamento é aquele que equilibra eficácia, segurança e viabilidade para o seu paciente.


## Referência

**Artigo original:** Laino A, et al. [Comparative Efficacy of Treatments for Resistant or Uncontrolled Hypertension: A Network Meta-Analysis of Randomized Trials](https://doi.org/10.1016/j.jacadv.2026.103306). JACC Advances. 2026;5(11):103306.