Atrasentana ainda reduz proteinúria quando o paciente com IgA já usa iSGLT2?
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Valkercyo Feitosa## Atrasentana ainda reduz proteinúria quando o paciente com IgA já usa iSGLT2?
**Referência:** Heerspink HJL et al. Efficacy and Safety of Atrasentan in Patients with IgA Nephropathy Receiving Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors: Placebo-Controlled, Crossover Trial. Journal of the American Society of Nephrology. 2026;37:2004-2015.
### Caso clínico
Agora vamos mudar um pouco o paciente. Mulher de 41 anos, nefropatia por IgA confirmada por biópsia, TFGe de 63 mL/min/1,73 m². Usa losartana na maior dose tolerada e dapagliflozina há mais de seis meses. Pressão 118/72 mmHg. A proteinúria, que inicialmente era de 1,8 g/dia, caiu, mas permanece em 0,9 g/dia.
A pergunta é inevitável: se ela já está usando bloqueio do SRA + iSGLT2, a atrasentana ainda acrescenta alguma coisa? Foi exatamente essa pergunta que o estudo ASSIST tentou responder.
### Por que esse estudo era necessário?
O ALIGN mostrou uma redução expressiva da proteinúria com atrasentana, mas a maior parte dos pacientes do estudo original não estava usando iSGLT2. Só que nossa prática mudou. Hoje é cada vez mais comum o paciente com IgA chegar ao consultório já utilizando:
- Bloqueio do SRA + iSGLT2.
Então precisamos saber se o efeito do antagonismo da endotelina é:
- Redundante, porque já utilizamos iSGLT2.
- Aditivo, porque estamos bloqueando mecanismos diferentes.
O ASSIST foi desenhado justamente para isso.
### Quem entrou no ASSIST?
Foram apenas 54 pacientes, e isso já precisa ficar na nossa cabeça quando interpretamos os resultados. Os participantes tinham:
- IgA comprovada por biópsia.
- TFGe ≥30 mL/min/1,73 m².
- Relação proteína/creatinina urinária mediana de aproximadamente 1,0 g/g.
- Bloqueio do SRA na maior dose tolerada.
- 100% em uso de iSGLT2.
A TFGe média era de aproximadamente 63 mL/min/1,73 m². Um detalhe muito interessante: o estudo aceitava pacientes com proteinúria residual >0,5 g/dia. Portanto, era uma população com proteinúria menos intensa do que a população clássica do ALIGN.
### Como o estudo foi feito?
O desenho foi bastante inteligente. Foi um estudo randomizado, duplo-cego e crossover. Cada paciente recebeu, em momentos diferentes:
- Atrasentana 0,75 mg/dia.
- Placebo.
Separados por um período de washout. Ou seja, de certa forma, cada paciente servia como seu próprio controle. Isso aumenta bastante a eficiência estatística em um estudo pequeno.
### E o que aconteceu com a proteinúria?
Depois de 12 semanas:
- Atrasentana: −30,7%.
- Placebo: −7,2%.
A diferença atribuível ao tratamento foi de −25,3% (IC95% −36,8% a −11,7%; P<0,001). Esse talvez seja o dado que precisamos guardar. Mesmo depois de bloqueio do SRA + iSGLT2, acrescentar atrasentana produziu aproximadamente 25% de redução adicional da proteinúria em relação ao placebo. Então a resposta à pergunta inicial é: sim. O efeito da atrasentana continua presente em pacientes que já utilizam iSGLT2.
### E demora muito para funcionar?
Não. Assim como no ALIGN, o efeito parece relativamente rápido. Na análise do ASSIST, praticamente toda a redução já estava presente em 12 semanas, sem evidência de redução adicional importante entre 12 e 24 semanas. Isso reforça a ideia de um componente hemodinâmico relevante relacionado ao bloqueio do receptor ETA. Também cria uma situação prática interessante: depois de iniciar atrasentana, não precisamos esperar um ano para saber se a proteinúria está respondendo.
### E na semana 24?
O efeito permaneceu numericamente favorável. Na segunda fase do estudo, a diferença entre atrasentana e placebo na semana 24 foi de aproximadamente −26,4%. Mas atenção para um detalhe estatístico importante: o intervalo de confiança foi de −45,8% a 0,0%. Portanto, eu não venderia esse resultado isoladamente como uma nova demonstração estatística definitiva. O dado mais sólido do ASSIST continua sendo o endpoint primário de 12 semanas.
### E a TFGe?
Ficou relativamente estável durante o acompanhamento. Mas o ASSIST é pequeno, curto e não foi desenhado para demonstrar proteção de longo prazo da função renal. Então seria exagero olhar para esse estudo e dizer: “Provamos que atrasentana sobre iSGLT2 previne falência renal.” Não provamos. O que o estudo demonstrou de forma convincente foi redução adicional de proteinúria.
### E a combinação com iSGLT2 aumenta retenção de líquido?
Essa era outra pergunta muito interessante. Em teoria, poderia existir até alguma complementaridade favorável: o antagonista da endotelina pode promover retenção de sódio e água, enquanto o iSGLT2 tem efeito natriurético e diurético. No ASSIST, houve eventos de retenção de líquido, mas eles foram em geral leves ou moderados. Não houve:
- Insuficiência cardíaca.
- Hospitalização por retenção volêmica.
- Morte.
O peso corporal e o BNP permaneceram relativamente estáveis. A hemoglobina apresentou uma pequena redução durante a atrasentana, geralmente inferior a 1 g/dL, provavelmente em parte relacionada à expansão de volume/hemodiluição. Os dados são tranquilizadores. Mas são apenas 54 pacientes. Então ainda não dá para concluir que o iSGLT2 “elimina” o risco de retenção de líquido dos antagonistas da endotelina.
### Então já podemos usar atrasentana com iSGLT2?
Essa é uma das mensagens mais práticas. Sim, a própria indicação aprovada pela Anvisa permite atrasentana associada ao bloqueio do SRA com ou sem iSGLT2. O ASSIST fornece uma evidência prospectiva muito importante de que o efeito antiproteinúrico continua existindo exatamente nessa combinação.
Mas existe uma diferença entre evidência científica e indicação regulatória que vale destacar. O ASSIST incluiu pacientes com proteinúria >0,5 g/dia. Já a indicação brasileira fala em pacientes em risco de progressão, geralmente com proteinúria ≥1 g/dia. Portanto, eu não transformaria o ASSIST automaticamente em autorização para iniciar atrasentana em todo paciente com 500 ou 600 mg/dia de proteinúria. Ele nos mostra que o mecanismo continua funcionando mesmo em níveis menores de proteinúria. A definição de quem devemos tratar tão precocemente ainda vai evoluir.
### O que muda na prática?
Imagine novamente a paciente: BRA otimizado + dapagliflozina + proteinúria 0,9–1,2 g/dia. Até recentemente poderíamos pensar: “Já fiz toda a nefroproteção possível.” O ASSIST sugere que não.
- O bloqueio do sistema renina-angiotensina atua em uma via.
- O iSGLT2 atua por outros mecanismos hemodinâmicos e metabólicos.
- A atrasentana bloqueia seletivamente a sinalização da endotelina-1 pelo receptor ETA, interferindo em vasoconstrição, dano podocitário, inflamação e fibrose.
É justamente essa multiplicidade de mecanismos que torna a estratégia combinada biologicamente interessante.
### Mensagem final do NefroAtual
O ASSIST responde uma dúvida que certamente aparecerá no consultório quando a atrasentana chegar ao mercado brasileiro: “Meu paciente já usa iSGLT2. Ainda vale acrescentar atrasentana?”
Pelos dados disponíveis, sim: existe redução adicional e clinicamente relevante da proteinúria. Em pacientes já tratados com bloqueio do SRAA + iSGLT2, a atrasentana reduziu a relação proteína/creatinina urinária aproximadamente 25% além do placebo em 12 semanas, sem novos sinais importantes de segurança. Não é substituição. É terapia adicional sobre uma base já otimizada. E talvez este seja o caminho da nefropatia por IgA daqui para frente: combinar mecanismos até levar a proteinúria o mais próximo possível da meta.
Você imaginava que a atrasentana ainda conseguiria reduzir cerca de 25% da proteinúria depois de SRA + iSGLT2? E você já se sentiria confortável em fazer essa combinação na prática clínica?